胶质母细胞瘤基因检测的重要性
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【Ref: Schroeder B, et al. J Neurosurg. 2016 May; 124(5): 1353-8. doi: 10. 3171/ 2015. 4. JNS142231. Epub 2015 Oct 16.】
胶质母细胞瘤（glioblastoma mul tiforme，GBM）是原发性脑肿瘤中最常见和最恶性的肿瘤，属WHO Ⅳ级的星形细胞瘤。最新的研究表明，恶性脑肿瘤中近80%是胶质瘤，其中54%是GBM。GBM的标准治疗方法是手术切除加辅助放化疗，但是中位生存期依然很差。一项最近的单中心回顾性研究显示，多发性GBM比单发GBM预后更差，总体中位生存期只有10个月。对GBM的系统性基因研究证实该肿瘤的异质性，在个别GBM肿瘤中发现高度的细胞多样性，这可能是GBM难以治愈的原因之一。为了分析GBM的基因异质性，美国密歇根州立大学医学院的Brett Schroeder等对1例在该中心治疗的GBM患者进行多点基因测序分析，其结果发表于2016年5月的《J Neurosurg》上。
患者47岁，系多发性胶质母细胞瘤。主要症状是下肢无力，易摔倒，直立时右侧进行性头痛；查体显示神志清，左下象限偏盲，无记忆力和语言障碍。曾因椎管狭窄行腰椎板切除术。头颅CT发现右侧半球有多处病变，增强MRI提示病变分别位于右额叶、右枕角区和右颞叶（图1）。
图1. 患者术前MRI，利用相对脑血容量、动态增强成像。右侧额叶（A）、右枕角区（B） 、右侧颞叶（C）和右侧海马（D）处多发肿瘤。
开颅手术全切除右侧额叶、右枕角、右侧颞叶和海马区肿瘤。各部位肿瘤标本送病理学检查和基因测序。组织病理学HE染色结果提示为多形性胶质母细胞瘤（图2）。除海马区肿瘤外，其余病变均有微血管增生和显著坏死。病理学检查结果符合GBM诊断。
图2. 肿瘤标本的HE染色图像。A. 额叶肿瘤内中等大小的肿瘤细胞，箭头所示为横纹肌样细胞；B. 枕角区肿瘤呈假栅栏样坏死和微血管增生；C. 颞叶肿瘤内显示坏死周围为胶质细胞瘤，由小到偶发的巨细胞和标记明显的核深染及多形性细胞；D. 海马区肿瘤显示细胞核多形、核分裂活性中等和胞浆嗜酸性染色阳性。
术后辅助放疗，剂量为56Gy，超过6周；同时结合替莫唑胺化疗，起始剂量为75mg/m2/day ，随后剂量为150mg/m2/day治疗5天，28天为1个疗程，共3个疗程。接着行替莫唑胺和贝伐单抗治疗，替莫唑胺剂量为75mg/m2/day，21天为1个疗程，贝伐单抗每14天1次，剂量为10mg/kg，共治疗6个月。术后10个月时病情明显恶化，12个月时患者死亡。
为分析染色体拷贝数的改变、基因表达的异同和4个部位肿瘤的谱系，对肿瘤标本采用比较杂交基因组（CGH）微阵列基因芯片和RNA测序技术测定和分析。在基因表达谱标准化后，采用MeV软件的聚类分析结果显示，额叶、颞叶和枕角区肿瘤的表达谱相似，分别位于SN132_1、SN132_2和SN132_4，而海马区肿瘤表达谱位于SN132_3，相对独特，具有前神经元型GBM的特征。
不同部位的肿瘤基因表达都有其独特性，但其起源相同，均具有TP53基因R175H突变、6号染色体基因拷贝数增加伴HDAC2和MARCKS过表达、9号染色体上CDKN2A/CDKN2B基因缺失以及8号染色体上MTSS1基因拷贝数缺失（图3）。
图3. CGH微阵列基因芯片和RAN测序显示肿瘤谱系。
最后作者指出，该报道强调胶质瘤基因检测的重要性。肿瘤遗传异质性检测有助于分析多源、多发的GBM患者每个肿瘤的基因类型，可以更精确地认识肿瘤的分子学特征，达到精准治疗和改善预后的目的。
（新乡医学院李信晓编译，复旦大学附属华山医院花玮博士审校，《神外资讯》主编、复旦大学附属华山医院陈衔城教授终审）
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