癫痫相关性肿瘤的分类及流行病学特征
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【Ref: Japp A, et al. Epilepsia. 2013 Dec; 54 Suppl 9: 5-11. doi: 10. 1111/epi. 12436.】
2003年Schramm等提出慢性癫痫相关性肿瘤（long-term epilepsy-associated tumors，LEATs）的概念。引起慢性癫痫（发作时间＞2年）的脑肿瘤有其特殊性。德国波恩大学医学中心神经病理学部的Albert J. Becker教授等在2013年12月的《Epilepsia》上发表文章，讨论癫痫相关性肿瘤的流行病学和病理学，组成《肿瘤及肿瘤相关性癫痫》系列文献的第二篇论述。
慢性癫痫相关性肿瘤，年轻人多见；多位于大脑皮质，并且生长较局限。通常认为肿瘤的致痫性是肿瘤自身与周围脑组织相互作用的结果。癫痫相关性肿瘤中，胶质神经元肿瘤（glioneuronal tumors）所占比例较高，肿瘤化的胶质细胞多表现为高度异化的细胞学特性。干细胞标志物，尤其是CD34抗原是肿瘤细胞分化不成熟的免疫组化标志。
LEATs的诊断标准，目前正在不断地完善。该类肿瘤一般属良性，也有报道指出术后可能复发甚至恶性变。因此，早期评估肿瘤恶性进展的可能性，掌握LEATs的分子生物学特性显得尤为重要。
一、来源于胶质细胞的LEATs
1. 血管中心型胶质瘤（angiocentric glioma，AG）
血管中心型胶质瘤是发生于儿童和年轻人的良性肿瘤，以癫痫为主要表现。在磁共振T2加权和FLAIR序列上表现为高信号、强化不明显；多发于额颞交界区。
在组织学上，AG内的血管周围通常排列着单形双极的梭形细胞（图1），核分裂象少见；几乎不存在微血管增生和坏死，并且有类似于神经鞘瘤的生长特性。
在免疫学上，胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和S-100的表达提示AG来源于神经胶质细胞；同时存在上皮膜抗原-EMA染色的胞质点状表达，表明该类肿瘤的前体细胞是室管膜细胞和伸长细胞，揭示其由室管膜分化而来的本质。到目前为止，AG是LEATs中唯一在组织发生学上具有室管膜特点的肿瘤，该类肿瘤的数量在癫痫外科中心收治的脑肿瘤中不足3%。
图1. 胶质细胞来源的LEATs组织病理学和免疫表型特点。A1、A2. AG内血管周围排列着的单形双极梭形细胞（苏木精伊红染色，H&E染色）；A3. 类似于室管膜瘤中的EMA点状表达；B1. GFAP的免疫组化特点凸显肿瘤的纤维化和血管周围分布的生长模式；B2. 血管中心型胶质瘤中，几乎不存在Olig2的表达；注意在类反应性增生胶质细胞中的一些Olig2阳性的胞核；B3. 低Ki67阳性标记指数表明该类肿瘤的良性生物学特征；C1、C2. 毛细胞星形细胞瘤包含疏松结构的多级细胞和紧凑结构的双极细胞（C1中的箭头指示玻璃样小滴）以及大量的纤维间质成分（C2的H&E染色所示）；C3. 实体肿瘤缺乏神经丝蛋白免疫阳性的轴突，证实其紧凑型生长模式；D1、D2. GFAP和MAP2的免疫组化显示肿瘤细胞的“出毛”过程，增生缓慢；D3. Ki67免疫组化。（A1-D3中的比例尺-200μm）
2. 毛细胞型星形细胞瘤（pilocytic astrocytoma，PA）
毛细胞型星形细胞瘤含有丰富的星形胶质细胞成分，其发病率在各个癫痫外科中心各不相同。PA多发于儿童，主要累及小脑、下丘脑和视交叉等部位，也可以发生于幕下或幕上的其它区域。
PA组织学的表现呈双相型，具有微囊和高度分化的纤维样成分，后者含有胞质嗜酸的双极毛细胞；肿瘤内常见Rosenthal纤维和嗜酸性小体以及各种退行性改变，如钙化、血管增生、某些炎性浸润和蛛网膜下腔的成分；GFAP和MAP2的表达是其一大特点。尽管少数肿瘤可发生恶性变，总体上PA归为WHO I级，属良性肿瘤，呈膨胀性生长，有别于恶性肿瘤的浸润性生长。
3. 弥漫性星形细胞瘤和其它胶质瘤（diffuse astrocytoma and other gliomas，DA）
在LEATs中，常见的病理类型包括，弥漫性星形细胞瘤（DA，WHO II级）、少突胶质细胞瘤（OLC，WHO II级）和多形性黄色星形细胞瘤（PXA，WHO II级），其发病率在各个癫痫外科中心各不相同。以长期癫痫起病的DA患者预后通常较好，提示该类亚型的肿瘤有不同的分子生物学特点。另一类DA亚型存活率较高，由GFAP阳性表达的高分化星形胶质细胞和MAP2阴性表达的低增殖细胞组成。在PXA中，常见梭形细胞和多核巨细胞，核异型多见；在黄色细胞瘤（xanthomatous）中可见脂质小滴。此外，显微镜镜下在PXA中，可见浸润于微血管周围的淋巴细胞、嗜酸性颗粒小体和间质间丰富的网状纤维。该肿瘤细胞多表达CD34，有恶性变的可能。PXA中某些与神经元相关的抗原阳性表达，表明其来源于胶质神经元。与神经元相关抗原的阳性表达在其它类型的脑肿瘤中更加明显。
二、来源于胶质神经元的LEATs
1. 胚胎发育不良性神经上皮肿瘤（dysembryoplastic neuroepithelial tumor，DNTs）
DNTs多发生于颞叶，表现为生长于皮质的多发结节状结构。以往统计的LEATs中，DNTs占14%左右，但在不同癫痫外科中心所占比例有所不同。根据肿瘤所含成分，DNTs可分为单纯型、复合型和弥漫型三种组织学亚型。前两者的共同特点是包含胶质神经元成分（glioneuronal element），由小型的、S-100表达阳性的少突胶质细胞样同质性细胞组成。这类细胞垂直于皮质表面排列成柱状，同时包含“漂浮”在嗜酸性粒细胞间质中的发育正常的神经元（图2）。单纯型和复合型DNTs分别占18%和31%。
复合型DNTs的胶质结节（glial nodules）具有多样性分化和免疫组化特性，含某种特定的胶质神经元成分。
弥漫型DNTs缺乏胶质神经元成分结构，但仍然作为DNTs的一个亚型，约占30%。有人认为弥漫型DNTs的本质是弥漫性胶质瘤，因此归为何种类型还有争议。
DNTs大都属良性，多数患者在术后达到无癫痫化生存状态。也有报道指出，DNTs有恶性变的可能。DNTs的不同亚型与癫痫预后之间并没有显著的联系。
正常形态的“漂浮”神经元是否是“残留神经元细胞”以及DNTs本质上是否就是胶质瘤等问题存在不同的看法。在软脑膜或脑室肿瘤中，存在“漂浮神经元”的现象挑战“残留神经元细胞”的假说。DNTs中，略微正常的神经元与神经胶质瘤类型中的神经元有明显的不同。
图2. 胶质神经元来源的LEATs组织病理学和免疫表型特点。A1、A2. H&E染色的DNTs的典型表现：少突胶质细胞样细胞（OLC）垂直于皮质表面排列成柱状以及“漂浮”在细胞间质中的神经元；A3. 阿辛蓝染色和过碘酸雪夫氏反应（PAS）；B1. “漂浮神经元”表达神经元胞核蛋白（NeuN）阳性；B2. 少突胶质样细胞表达S100蛋白；B3. Ki67只在个别胞核中表达阳性；C1、C2. H&E染色的节细胞胶质瘤中含有大量的异常神经元，在星形胶质细胞纤维基质中偶有双核成分（C2箭头所指）；C3. 肿瘤卫星灶中可见CD34表达阳性；D1. 在异常和排列不规则的节细胞胶质瘤细胞周围，显著表达突触素（左）和嗜铬素（右）；D2. 星形胶质细胞显著表达GFAP；D3.Ki67阳性标记指数很低。（比例尺：A1、A3-C1、D2、D3为-200μm；A2、D1为-100μm；C2为-50μm；C3为-500μm）
2. 节细胞胶质瘤和节细胞瘤（ganglioglioma and gangliocytoma）
节细胞胶质瘤在癫痫患者中最多见，占原发性LEATs的40%；节细胞瘤较为罕见。节细胞胶质瘤可发生于中枢神经系统的各个部位，以颞叶为多。
在组织学上，节细胞胶质瘤通常由肿瘤化的星形胶质细胞和神经节细胞构成。神经节细胞呈异型性，如细胞的大小、形态及极性各不相同，核周胞质可见Nissl颗粒，胞内含巨大而异形的双核或多核。神经节细胞簇周围是胶质细胞，异质性明显，可见少突胶质细胞，胞质内含Rosenthal纤维。
其免疫组化特点有，在胞体周围和弥漫性表达突触素的神经节细胞中，存在嗜铬粒蛋白的表达和GFAP表达以及MAP去表达。肿瘤卫星灶中，CD34的表达可能是起源于发育不良或受损的神经前体细胞的标志。在以慢性癫痫起病的节细胞胶质瘤中，大于80%的患者在术后症状得到完全缓解并且存活期较长。然而，某些神经病理学特点，如含有原浆型细胞成分、缺乏蛋白小滴和与肿瘤局部相关性CD34免疫标志物的表达等均表明预后不佳，或可能出现间变。对于每例患者来说，分子遗传学分析可以分辨基因组的变异，
在间变性复发肿瘤中呈高表达的CDK4，已经应用于原发性节细胞胶质瘤患者的术前检查，说明掌握肿瘤的分子病理学特点十分必要。
三、 LEATs的分子病理学特点
某些在脑肿瘤中常见的基因突变，如TP53和EGFR，在LEATs的节细胞胶质瘤和毛细胞型星形细胞瘤中却很少见。IDH1和IDH2突变多见于弥漫性低级别胶质瘤，而在PA、DNTs和节细胞胶质瘤中少见。BRAFV600E突变多见于PXA、节细胞胶质瘤、DNTs和小脑PA。上述基因突变可以作为鉴别弥漫型胶质瘤与其它在癫痫患者中常见脑肿瘤的分子生物学标准。
最近的研究表明，BRAFV600E突变可见于节细胞胶质瘤中的节细胞和胶质细胞，表明异常的神经元细胞和肿瘤化的星形胶质细胞可能来源于同一前体细胞。必须注意，分子遗传学与免疫组化两种分析方法得到的节细胞胶质瘤中BRAFV600E突变的频率不同。在功能上， BRAFV600E介导MAPK通路的激活，从而促进节细胞胶质瘤中肿瘤胶质细胞的增生，但遗传学机制仍有待进一步探讨。
从节细胞胶质瘤的基因表达来了解致痫机制具有重要的作用，有待进一步研究。
四、结论与展望
以慢性癫痫起病的脑肿瘤多数良性，目前对LEATs 神经病理学的理解正不断深入，如何找到预示肿瘤复发或恶性变的标志物是一大挑战。手术治疗上，肿瘤切除的手术方案需要从癫痫学和肿瘤学两大方面去考虑。
对癫痫相关性肿瘤进行分子病理学分类可以进一步明确肿瘤的本质，譬如2011年Blumcke等报告，将国际抗癫痫协会（International League Against Epilepsy，ILAE）分类的局灶性皮质发育不良（ focal cortical dysplasia，FCD），将结合肿瘤（neoplasms）和发育不良病变（dysplastic lesions），定义为FCD IIIb型，是否正确有待分子生物学验证。
DNTs和节细胞胶质瘤在各个癫痫外科中心所统计的发病率不同，因此必须缩小不同医疗单位对这两类肿瘤诊断标准的差异。最近Thom等提出，将不能明确诊断的LEATs分为两类：第一类是混合性胶质神经元肿瘤，包含以下两种混合病变，如节细胞胶质瘤混合DNTs、DNTs混合PA和节细胞胶质瘤混合PXA；第二类是弥漫性LEATs，该类病理特征不符合目前所知的任何一种类型的肿瘤，主要表现是增生细胞呈弥漫性皮质浸润生长。分子生物学的分析对阐明这些概念有重要意义。
肿瘤的致痫机制，包括肿瘤本身和肿瘤周围的环境因素。制作癫痫动物模型有助于对LEATs发病机制的深入研究和寻找新的抗癫痫方法。
（复旦大学附属华山医院马成鑫、冯睿编译，复旦大学附属华山医院吴劲松教授审校，《神外资讯》主编、复旦大学附属华山医院陈衔城教授终审）
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