第二章：预防性低温治疗| 第四版《重型颅脑创伤救治指南》官方中文版连载
神外资讯经BTF授权连载第四版《重型颅脑创伤救治指南》中文版，今天为大家带来的是由赵剑澜博士翻译、江基尧教授和胡锦教授审校的指南第二章《预防性低温治疗》，欢迎阅读。
长按并识别二维码或点击“阅读原文”获取英文原文
相关回顾
当细胞和组织受到代谢性损伤时，低温治疗被认为对细胞和组织具有良好的保护作用。现有证据支持当急性冠脉综合症引发心脏骤停后，低温治疗被认为是保护神经功能的标准化治疗[1,2]。人们一直关注低温能减轻中枢神经系统创伤导致的组织破坏。但是，低温疗效仍是未得到证实。低温治疗除了具有相关神经方面的保护作用，还具有降低颅内压的功能。但是，低温治疗也可以带来一定风险和副作用，包括凝血功能障碍和相关免疫功能的抑制；而深低温治疗可引发心律失常甚至造成患者死亡。
低温治疗既可在损伤后早期实施，也可以在颅内压升高之前实施，我们将这种处理方法命名为“预防性低温治疗”。当低温治疗运用于难治性颅内压升高时，则通常被认为是“治疗性低温治疗”。对于预防性低温治疗，目前已经进行了仔细的研究，但得出的研究结果不一致[3]。关于儿童创伤性脑损伤（traumatic brain injury, TBI）与成人TBI发病机制是否相同仍不确定，但是，两项高质量儿童颅脑创伤临床研究发现无效、甚至有害[4,5]。因此，低温治疗的研究方向转为如何实施低温治疗，例如：低温治疗的持续时间和低温程度与低温疗效的关系[3]。目前认为缓慢逐步复温能显著减少颅内压反跳性升高的风险[6]；人们期待脑局部低温技术可能在获得脑保护治疗益处的同时，不产生全身低温导致的全身副作用。
I级，II A级：
缺乏提供此级别的足够证据。
II B级：
不推荐采用伤后早期（2.5小时内），短疗程（48小时）预防性低温治疗弥漫性脑损伤的TBI患者。
与之前版本指南的区别：
第三版指南通过meta分析阐述了低温治疗与常温治疗的疗效差别。本次研究我们通过目前meta分析的研究要求重新评估了之前的研究的结论，并决定：因高级别的低温治疗证据研究（2级及以上）在许多重要的临床方面上存在差异，而不再使用meta分析。具体细节信息见附录I。
与前一版本的差别：去骨瓣减压术在第4版首次单列为一个专题，以往均纳入在外科手术指南意见中。
证据质量：
关于预防性低温治疗（表2-1）所有纳入研究进行了3方面的比较：①低温治疗与常温治疗的比较；②短疗程低温治疗与长疗程低温治疗的比较；③单纯头部低温治疗与全身系统性低温治疗的比较。
比较低温治疗与常温治疗的研究证据等级较低，因为相关研究结果并不一致：部分研究结果提示低温治疗可为患者带来好处，而其他研究则认为低温治疗与常温治疗在疗效上并无差别。一级证据研究发现低温治疗与常温治疗在疗效上并无差别，该研究结果支持II B级治疗建议[7]。但是II B级治疗建议仅仅适用于伤后早期、短疗程的低温治疗，并无充足证据对除此之外的低温治疗方法做出评价和推荐。
而对于长时程与短时程低温治疗的疗效[8]，以及单纯头部实施低温处理还是全身系统性低温处理的疗效[9]，相关研究证据仍然不足。对于上述两个低温技术与疗效的关系，相关证据的研究仅一项，尽管是二级证据研究，但仍然缺乏足够的可信度。
表2-1. 预防性低温治疗的循证研究证据质量
Abbreviations: NA=not applicable, RCT=randomized controlled trial.
适用性
研究证据是否具有适用性因研究目的不同而不同。低温与常温治疗比较的研究中，美国实施了1项一级研究、3项二级研究[7,11,12,14]，中国实施了2项研究[13,15]，日本实施了1项研究[10]。这些研究的实施方式、患者来源及实施标准在各个国家都不相同，而地域的差别本来也就对结果产生重要影响。中国和日本的研究结果提示低温治疗可为患者带来好处；在美国实施的4项研究中，3项[7,11,12]提示低温与常温治疗在疗效上并无差别。这也反应了人们并不拒绝发布负向，或没有治疗益处的研究结果。另一区别则是在所有研究中，两项[7,12]是多中心、相对大样本的研究；其他研究则为单中心研究，参与患者也相对较少（样本人数从26到87不等）。两项大样本多中心研究的结果更加具有适用性。
对meta分析的相关细节的评价
自从第三版指南发布以来，不但在神经外科，在整个医学界都有很多的meta分析研究诞生。Meta分析适用于将小而相似的研究整合处理以得出更加精确的相关结论，但是随之而来的问题就是什么时候实施meta分析是恰当的；以及应该建立何种严格的标准以求meta分析结果具有可信度。这些问题会对低温治疗的相关研究结果的理解造成困难[16,17]。
Meta分析有一项基本要求：病人种群，干预手段以及疗效应该足够类似，只有这样将其整合分析，从临床角度看，才符合逻辑。我们重新评价了第三版指南用于meta分析的纳入研究，发现纳入研究在目标温度、低温治疗时程、复温速度都不尽相同。第三版指南将这些差异进行了亚组分析，也同时声明样本数量仍然较小。但是，如果这些处理上的差异在临床上是非常重要的内容，将这些研究整合并得出整体结果的研究是不恰当的（低温治疗相关研究的详细差异信息见附录I）。在回顾过程中，我们认为这些研究的差异是很重要的。因此，在第四版指南中，我们不再实施meta分析进行相关研究。
证据收集经过
通过对14项可能相关研究的评价，5项因其不符合低温治疗研究的主题而被排除。1项新的一级证据研究[7]、2项新的二级证据研究[8,9]，以及6项源自第三版指南的的二级证据研究被纳入本次研究[10-15]，作为主要证据（表2-2）。6项新的研究被评为三级证据研究（表2-3）。
一级、二级证据研究
低温治疗的一级、二级证据研究结果归纳于表2-2；表格中复制了第三版指南中的相关研究，并标注了新纳入的参考文献。
表2-2. 证据归纳总结--一级、二级证据研究（预防性低温治疗）
Abbreviations: GCS=Glasgow Coma Scale；GOS=Glasgow Outcome Scale；ICP=intracranial pressure；MSH=mild systemic hypothermia；RCT=randomized controlled trial；SBC=selective brain cooling
低温治疗与常温治疗的比较。比较低温治疗与常温治疗的纳入文献的报道结果不一致[7,10-15]。尽管相关学者努力改善实验设计并及时完善研究中的相关问题，但是纳入研究在许多方面存在重要差别。Clifton等在过去20年终实施了3项研究以探索低温治疗对TBI患者的疗效。在研究过程中，Clifton等学者通过改良实验设计，通过本团队及其他学者的研究结果将实验方案不断修改究[7,11,12]。
Clifton在1993年的研究被认为是一项二期的研究。该项研究结果认为低温治疗无法给观者带来显著疗效；同样接受低温治疗的患者在大多数并发症上与正常温度治疗的患者无明显区别[11]。Marion在1997年实施的研究将82位患者随机分配，并比较治疗后3、6、12个月的GOS评分[14]。Marion研究发现低温对颅脑创伤病人死亡率无影响，但是，与常温组相比，低温组脑功能恢复良好率明显提高。但是，在CT检查结果存在区别，调整分析会造成研究预期的精确度下降。通过按受伤初始严重程度的标准分析，结果发现低温治疗对受伤更轻的患者（受伤初始的GCS评分5-7分）疗效更好；而对损伤较重的患者（GCS评分3-4分），低温治疗与常温治疗相比对预后无明显差别。
基于Clifton1993年[11]及Marion1997年[14]的研究，更大规模的三期研究被推荐实施。Clifton等在2001年第二次实施了低温治疗与常温治疗的对比，该研究为更大样本（患者数：392）的多中心实验[12]。该研究结果显示低温治疗与常温治疗在死亡率及神经功能疗效无显著差异。研究者认为由于低温处理的降温过程不够快，而造成了低温治疗未能给常温的患者带来治疗好处；而对入院时体溫不升的低温患者是有害的。
2001年的研究提示并让Clifton修改了在2011年实施的相关研究。2011年的研究要求患者为损伤发生2.5小时以内的患者[7]。但是因为该研究进行的中期分析发现低温治疗对患者的死亡率及神经功能预后无明显改善，因此该项研究被终止。同时，中期分析通过计算发现，即使纳入患者标准（损伤发生2.5小时以内）不停止，研究开始前设想的治疗差异也不会出现。对于研究已纳入的患者，都进行了随访。亚组分析结果提示，低温治疗对于接受了手术清除血肿的患者有效、对于弥漫性脑损伤的患者则无效。该研究结果提示低温治疗无效可能与患者的病理类型有关。2012年，Clifton等对2001至2011年期间的相关研究中，接受开颅清除血肿的患者进行了回顾性的分析[18]。该项研究相对于单一研究的亚组分析更具有说服力，并得出了有重要差异的研究结果。比如较晚期研究中的患者达到目标温度的速度更快，而较早期研究中则未能将达到目标温度所耗费的时间单独研究。在该项研究中，研究者将更快达到低温的患者（术后1.5小时以内）与降到低温相对较晚的患者（大于术后1.5小时），以及常温治疗患者（对照组）进行了对比，结果显示：快速降温组患者的预后不良率低（41%）；而缓慢降温及常温治疗组的患者预后不良高（62%，p=0.009）。
许多其他研究也对低温治疗与常温治疗进行了比较，但是这些研究在很多重要的方面有差别。Aibiki等在2000年将26位患者随机分配到低温治疗组与常温治疗组中，意在降温处理对前列腺素（可影响脑血流量）的影响[10]。为了说明低温治疗可减少TBI患者前列腺素的分泌，Aibiki通过这项样本量不足的研究得出结论：低温治疗组患者伤后6个月的GOS评分明显高于对照组。Qui在2005年进行了86位患者的随机研究，其中低温治疗时间为3-5天，研究结果显示低温治疗组的死亡率更低[15]。与对照组相比，虽然低温治疗组肺感染概率更高（低温：60.5%，常温：32.6%），但是在胃肠道出血、电解质紊乱和肾功能不全，两组患者无明显差别；低温治疗组同样未在心率、呼吸、血压计动脉血气分析结果上造成严重并发症。 Jiang等[13]在2000年也对常温治疗与实验性低温治疗进行了比较，低温治疗组中的患者在接受低温治疗3-14天直至ICP恢复正常范围后开始恢复患者体温。这项研究结果同样提示低温治疗能有效降低死亡率、改善患者预后（评价标准：伤后1年的GOS评分）。
长疗程与短疗程低温治疗的比较。一项研究在3个治疗中心，将215位患者随机分配至长疗程组与短疗程组进行研究[8]。研究结果提示长疗程组（5天）患者预后优于短疗程组（2天），（评价 50 30564 50 15535 0 0 853 0 0:00:35 0:00:18 0:00:17 2926标准：伤后6个月的GOS评分）。
单纯头部与全身性低温治疗的比较。Lui在2006年的研究为该内容最早的研究，对单纯头部低温治疗（选择性脑部温度降低）、全身性低温治疗与常温治疗进行了比较[9]。通过伤后2年的GOS评分的统计，研究结果提示单纯头部低温治疗GOS评分（GOS 4或5分所占比例：单纯头部：72.7%；全身性：57.1%；常温治疗：34.8%）；肺炎发生率在单纯头部低温治疗组中最低（22.7%；全身性：38.1%；常温治疗：34.8%）
三级证据研究
预防性低温治疗的三级证据研究证据归纳在表2-3。
表2-3. 证据归纳总结--三级证据研究（预防性低温治疗）
Abbreviations: CPP=cerebral perfusion pressure, GOS=Glasgow Outcome Scale, ICP=intracranial pressure, MSH=mild systemic hypothermia, RCT=randomized controlled trial, SBC=selective brain cooling.
共有6项RCT对低温治疗和常温治疗进行了比较，样本量从25至81例不等。这些研究在研究方法上都有明显缺陷和不足，因此被评判为三级证据研究。其中4项研究实施了全身性低温治疗[20,21,23,24]，2项研究实施了单纯头部的低温治疗[19,22]。这6项研究都为发现低温治疗与常温治疗在死亡率上有差别。4项研究认为低温治疗可改善患者神经功能的预后[20-22,24]，另2项则认为两种治疗无明显差别[19,23]。总体来说，这6项证据研究的证据等级低。
（神外资讯编辑、复旦大学附属华山医院赵剑斓博士赵剑斓博士翻译，复旦大学附属华山医院神经外科副主任胡锦教授审校，中华医学会创伤学分会主任委员、上海市颅脑创伤研究所所长江基尧教授终审）
相关回顾
长按并识别二维码或点击“阅读原文”获取英文原文