检测复发性GBM免疫疗法效果的报告基因成像
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【Ref: Keu KV, et al. Sci Transl Med. 2017 Jan 18;9(373). pii: eaag2196. doi: 10.1126/scitranslmed.aag2196.】
免疫疗法治疗晚期肿瘤可能有巨大潜力，但部分肿瘤细胞能够逃过免疫监视并产生抵抗。因此需要有免疫治疗疗效评价标准（irRC）和非侵袭性的技术来早期判断免疫疗法的疗效。近期，美国斯坦福大学的Khun Visith Keu等对7例复发性脑胶质瘤患者进行免疫疗法的报告基因成像研究，结果发表在2017年1月《Science Translational Medicine》上。
该研究通过基因改造的方法，将病毒导入自体或者异体的细胞毒性T细胞（cytotoxic T cell，CTL）中。IL-13嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）可使CTL特异性地靶向IL-13Rα2，表达于50%以上的胶质母细胞瘤（GBM）表面受体，而不表达于正常大脑组织。
[18F]FHBG是疱疹病毒药物喷昔洛韦（ganciclovir）的类似物。喷昔洛韦的作用靶点为Ⅰ型单纯疱疹病毒胸苷激酶（HSV1-tk），HSV1-tk同时起成像报告基因和自杀基因的作用。HSV1-tk将[18F]FHBG磷酸化为[18F]FHBG单磷酸盐。在哺乳动物细胞中，[18F]FHBG单磷酸盐又转化为[18F]FHBG三磷酸盐。[18F]FHBG三磷酸盐对细胞具有毒性，可以抑制DNA聚合酶等促使细胞死亡。CTL死亡后也会导致周围的肿瘤细胞死亡。未磷酸化的[18F]FHBG可以自由出入细胞，但被磷酸化的[18F]FHBG困在细胞之中。HSV1-tk将[18F]FHBG酶磷酸化的速率1000余倍于哺乳动物普通细胞中的激酶。因此，被改造过的CTL中含有大量的[18F]FHBG单磷酸盐，具有强烈的信号。而在其他细胞中，由于[18F]FHBG可以自由出入，其含量很少，所以背景信号较弱。
[18F]FHBG带有18F，能够通过正电子发射计算机断层扫描（PET）对有HSV1-tk表达的细胞进行成像。改造的CTL注入复发性高级别胶质瘤患者体内后，通过PET成像检测[18F]FHBG判断CTL迁徙、存活及增殖情况，从而反映免疫疗法的治疗效果（图1）。
图1. HSV1-tk病毒及[18F]FHBG监测原理图。
该研究招募的7例复发性高级别胶质瘤患者，平均年龄为57±8岁。在试验过程中，无1例因为 [18F]FHBG和CTL的注射而出现危及生命的症状。大部分患者在接受最后一次CTL注射的一年内死亡。
通过比较注射CTL前后标准化摄取值(standardized uptake value，SUV)的变化来定量地评估[18F]FHBG的放射性强度和分布情况。由于[18F]FHBG不能透过血脑屏障，正常大脑组织的SUV在注射CTL前后无明显差异，背景值很低。胶质瘤附近的血脑屏障结构受到破坏，[18F]FHBG则在胶质瘤内有明显的累积。分析注射位点处肿瘤的[18F]FHBG信号变化发现，6号患者的成像表现为感兴趣体积（volume of interest，VOI）的大小并无变化，但其中大部分像素点的值均有显著地增加，表现为SUV分布图右移。CTL注射后，VOI中各个像素点的SUV之和从4.1增至8.4。2号患者的结果类似，VOI中各个像素点的SUV之和从10.1增至20.3。在7号患者中，SUV分布的中位数并未发生明显的变化，而VOI的体积显著扩大促使总体的[18F]FHBG信号增加3.7倍，从注射前的1.8增至注射后的6.8（图2）。在多病灶患者中，远离注射位点未接受CTL注射病灶处的[18F]FHBG信号，总体上小幅度的增加，从1.6增至2.7；VOI的体积也小幅度的扩大；该结果暗示，CTL具有从注射位点向远距离的肿瘤病灶迁徙的能力。
综上所述，该研究结果表明，利用特殊的PET示踪剂[18F]FHBG，对CTL表达的HSV1-tk报告基因进行成像，可以检测CAR治疗高级别脑胶质瘤的效果。
（上海交通大学医学院Rainy编译，复旦大学附属华山医院陈灵朝博士审校，《神外资讯》主编复旦大学附属华山医院陈衔城教授终审）
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