m6A的mRNA甲基化调控胶质瘤干细胞的形成
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【Ref: Cui Q, et al. Cell Rep. 2017 Mar 14;18(11):2622-2634. doi: 10.1016/j.celrep.2017.02.059.】
DNA甲基化是表观遗传学调控的重要方式。已有多篇文章报道mRNA同样受甲基化调控，并在重要的生物过程中，如胚胎干细胞的维持和分化等起重要作用。其中N6-甲基腺嘌呤（m6A）是真核生物最常见的mRNA修饰，占mRNA碱基甲基化修饰的80%，主要分布在mRNA中。然而，m6A甲基化在肿瘤发生和发展中的作用尚不明确。美国杜瓦迪市希望城Berman研究所生物科学研究生院的Qi Cui等通过对胶质瘤干细胞的m6A的研究，发现m6A的mRNA修饰是胶质瘤干细胞（GSCs）自我更新和肿瘤发生的关键，其结果发表在2017年3月的《Cell Reports》上。
作者首先对5个胶质瘤干细胞进行检测，发现GSCs中的m6A水平随着诱导分化而提升（图1）。为确定m6A修饰是否在GSCs自我更新和肿瘤发生中起作用，作者敲除m6A甲基转移酶复合物的催化亚基METTL3和METTL14。在所有GSCs系中，METTL3和METTL14的敲除可显著促使细胞生长。作者还发现m6A修饰可过表达METTL3，进而影响GSCs的生长和自我更新。上述结果表明，mRNA的m6A修饰关键是甲基转移酶METTL3或METTL14对GSCs的生长和自我更新的重要作用。
图1. m6A在分化细胞中表达较高。
作者进一步通过动物实验证实，敲除METTL3或METTL14抑制m6A的mRNA甲基化可促进肿瘤进展，明显降低胶质瘤移植小鼠的生存期。
图2. 敲除METTL3或METTL14能增加小鼠颅内肿瘤的体积。
作者还将携带荧光素酶报告基因的PBT003细胞移植到小鼠大脑以建立原位胶质瘤模型，再用调节mRNA的m6A修饰水平的FTO抑制剂MA2治疗。结果发现，m6A的mRNA甲基化小分子化合物FTO抑制剂在动物体内能抑制胶质瘤生长（图3）。
图3. FTO抑制剂MA2能有效减小动物大脑内的肿瘤体积。
为研究m6A修饰调控GSC肿瘤发生的机制，作者采用RNA测序（RNA-seq）检测敲除METTL3或METTL14后的PBT003细胞中的基因表达变化。生物信息学分析发现，m6A-甲基化的mRNA参与多个关键的细胞过程，例如细胞生长、细胞分化、DNA损伤应答和细胞应激等。
图4. 敲除METTL3或METTL14后细胞信号通路的改变。
该研究结果表明，mRNA甲基化修饰影响GSCs的生长、自我更新和肿瘤发生。因此，mRNA的m6A修饰可作为GSCs潜在的治疗靶点。同时，转录组分析发现，m6A修饰的下游基因和通路也可以作为胶质母细胞瘤治疗的分子靶点。
（mackaay编译，复旦大学附属华山医院花玮博士审校，《神外资讯》主编、复旦大学附属华山医院陈衔城教授终审）
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