神外专题（Ⅳ）| 非典型脑膜瘤
非典型脑膜瘤是WHOII级的颅内肿瘤，细胞生长迅速，易于复发。对于非典型脑膜瘤，临床治疗方面一直存在如下疑问：是否应当全切除肿瘤？切除程度与预后是否存在明确的相关性？对于全切除的患者，术后是否要立即进行辅助放疗？放疗选择立体定向放射外科还是普通放射治疗？肿瘤复发再次手术后，放疗是否仍然有效？在不同级别脑膜瘤的术后辅助放疗效果的RTOG0539前瞻性观察研究结果揭示前，这些问题仍缺乏重量级的临床证据。
本期，我们编译近期发表的与美国哈佛大学Dana-Fabar肿瘤中心，华盛顿大学神经外科等单位的回顾性研究论文，提供给读者参考。
神外资讯主编：陈衔城
本期责任编辑：徐涛
非典型脑膜瘤：切除程度对预后的影响
非典型脑膜瘤和恶性脑膜瘤，分别是WHOII级和III级颅内肿瘤，其切除程度对于预后的影响，缺乏大样本的研究证据。美国哈佛大学Dana-Farber肿瘤中心的Brian M.Alexander等进行一项对美国肿瘤数据库的内有关资料的分析研究，结果发表在2015年12月的《Cancer》杂志上。
研究者调取美国SEER数据库里2004年至2009年的脑膜瘤的资料，共有非典型脑膜瘤575例，恶性脑膜瘤64例，用多因素Cox回归分析法，研究肿瘤全切除、部分切除对于患者生存预后的影响。
研究发现，肿瘤全切除和部分切除两组患者之间基本临床特征无明显差异。对于非典型脑膜瘤，肿瘤全切除组5年总体生存率显著高于未全切组，91.3%比78.2%；恶性脑膜瘤，肿瘤全切除组的5年总体生存率亦显著高于未全切组，64.5%比41.1%。将混杂因素校正后，肿瘤全切除仍然与良好的预后明确相关；非典型脑膜瘤：[HR=0.39，95%CI0.23-0.67，P<0.001]，恶性脑膜瘤：[HR=0.35，95% CI0.15-0.81，P=0.01]。
作者认为，切除程度是与非典型脑膜瘤和恶性脑膜瘤预后的相关因素；在不增加手术并发症的前提下，应当尽可能扩大肿瘤切除范围，以获得最佳治疗效果。
图1. 切除程度对于预后的影响。A. 非典型脑膜瘤；B. 恶性脑膜瘤。
（上海长征医院徐涛博士编译，《神外资讯》主编、复旦大学附属华山医院陈衔城教授审校）
分子学基因异常指数可用于指导非典型脑膜瘤辅助治疗
非典型脑膜瘤（WHOII级）易于复发。一般认为，次全切除的非典型脑膜瘤应当辅助放疗，但全切除的非典型脑膜瘤是否需要辅助治疗，尚存在疑问。常用的临床指标，如肿瘤大小和部位等不能作为非典型脑膜瘤复发的预测指标。美国哈佛大学Dana-Farber肿瘤中心的Brian M.Alexander等进行一项关于非典型脑膜瘤复发因素的研究，结果发表在2015年8月的《Neuro-Oncology》杂志上。
研究共分为两个部分。第一部分，选取43例不同级别脑膜瘤的肿瘤标本，对其石蜡切片进行全基因组杂交检测，评估基因拷贝数差异；每出现一个基因组异常，记1分，累加后以连续性变量记录作为分子学基因异常指数（CAS） 。第二部分，选取32例全切除的非典型脑膜瘤，患者术后均未接受放疗，评价CAS评分与术后肿瘤复发的关系。
结果发现，脑膜瘤最常见的基因组异常是22号染色体单体（26例），其次是1p缺失（20例）、6q缺失（7例）、18q缺失（7例）和14号染色体单体（6例）。随着肿瘤级别的提高，其分子学基因异常指数评分也随之增加（P<0.001）。但II级脑膜瘤评分存在较大的异质性（图1）。
图1. 不同级别脑膜瘤的CAS评分。
在32例非典型肿瘤患者中，CAS评分与其他临床因素如年龄、性别、KPS评分、肿瘤大小和部位等均无明显的相关性，但与肿瘤复发明确相关。CAS每增加1分，肿瘤复发风险增加50%左右。平均随访5年后，不同CAS评分的非典型脑膜瘤复发风险如图2所示。校正混杂因素等后显示，CAS评分仍然与非典型脑膜瘤全切除后复发风险显著相关，CAS高与CAS低的相对风险比：HR=4.47，95%CI1.01-19.87，P=0.05。
图2. 不同CAS评分的非典型脑膜瘤复发风险图。
作者认为，基因拷贝数差异与非典型脑膜瘤术后复发风险相关，采用CAS评分可以简单地筛选出全切除的非典型脑膜瘤需要辅助放疗的高危人群。但该结论仍需要大样本的临床研究验证。
（上海长征医院徐涛博士编译，《神外资讯》主编、复旦大学附属华山医院陈衔城教授审校）
辅助放射治疗有助于延长非典型和间变型脑膜瘤生存期
非典型脑膜瘤和间变型脑膜瘤是WHOII级和III级颅内肿瘤，各占所有脑膜瘤的4.7%-7.2%和1%-2.8%。它们具有非常活跃的生物学活性，细胞增殖速度较其他低级别脑膜瘤快。目前，治疗上最大的争议在于，是否在术后立即行辅助放疗，特别是对肿瘤已经全切除的患者。塞尔维亚贝尔格莱德大学医学院神经外科的isćević I等进行一项单中心研究，评估非典型脑膜瘤和间变型脑膜瘤术后进行放射治疗对无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）的影响，文章发表在2015年2月《World Neurosurgery》。
研究纳入1995年1月至2006年12月作者所在医学中心经术后病理学确认的非典型脑膜瘤75例和间变型脑膜瘤13例，共88例。其中，79例（89.8%）肿瘤全切除，7例（7.9%）次全切除（切除肿瘤>70%），2例（2.4%）为部分切除（切除肿瘤<70%）。56例（63.6%）患者第一次手术后即行放射治疗；其余32例术后随访观察，包括3例肿瘤次全或部分切除者。
患者术后随访时间4-202月，中位67.4个月。总体中位生存期68月，5年生存率54.5%。术后接受放射治疗患者的中位生存期显著长于未经放疗者，76月比40月；无进展生存期，术后放疗患者也显著长于未放疗者，51月比24月。多因素分析表明，三个因素对患者预后产生影响，即病理学级别、手术切除程度和辅助放疗，其中辅助放疗对PFS影响最大。即使在肿瘤复发的二次手术后，追加放疗仍然对生存期有积极作用。58例肿瘤复发患者中，二次手术后进行放疗的病例中位总生存期显著长于非放疗者，45月比22月（P＝0.015）。
作者认为，术后放射治疗对于延长非典型脑膜瘤和间变型脑膜瘤患者的生存期和无进展生存期均有明确的意义。
图1. 非典型脑膜瘤术后放疗与非放疗患者的生存曲线。A. 总生存期；B. 无进展生存期。
图2. 肿瘤复发后，二次手术加放疗与未行放疗患者的生存曲线。
（上海长征医院卢成寅医师编译，上海长征医院徐涛博士和《神外资讯》主编、复旦大学附属华山医院陈衔城教授审校）
肿瘤内坏死是非典型脑膜瘤复发和对放疗抵抗的危险因素
非典型脑膜瘤是脑膜瘤分型中比较独特的类型，它具有向恶性生物学行为发展的趋势，有明确的浸润周围组织的特性。因此，控制术后肿瘤的复发和进展是后续治疗的关键。目前，对于非典型脑膜瘤患者术后的最优化治疗方案一直存在争议，尤其是治疗方式、治疗时机和影响肿瘤复发进展的危险因素等尚不清楚。华盛顿大学医学院神经外科、神经病理科及放射治疗科Sun SQ等在该大学医院收治的863例脑膜瘤患者中选取50例部分切除或次全切除的非典型脑膜瘤临床资料。50例均经病理学诊断和术后放射治疗，包括立体定向放射治疗或普通放疗的病例。通过COX回归曲线和生存分析进行回顾性研究，探讨放射治疗方式、放射治疗时机和肿瘤病理学等相关因素对于非典型脑膜瘤患者的长期预后影响，文章发表于2015年11月《Neurosurgery》上。
50例患者中，32例（64%）在肿瘤部分切除术后接受辅助放射治疗，12例（24%）部分切除后复发接受挽救性放射治疗，6例（12%）在肿瘤全切后复发作挽救性放射治疗。21例（42%）使用立体定向放射治疗，中位剂量18Gy，其中7例肿瘤进展；29例（58%）使用普通放疗，中位剂量54Gy，其中13例(45%)肿瘤进展。
该研究结论显示，①放疗方式上，立体定向放射治疗与普通放疗对肿瘤的2年局部控制率分别为91%和88%，5年局部控制率分别为和71%/69%，无显著差异。②放疗时机上，肿瘤部分切除患者，术后辅助放疗和复发后挽救性放疗在肿瘤局部控制上无明显差异（P=0.21）。③肿瘤病理学角度上，肿瘤侵犯脑实质和肿瘤内存在坏死是易复发和进展的独立危险因素，显著影响肿瘤局部控制率和总生存率。研究者认为，肿瘤细胞生长过快，内部出现慢性缺氧，造成HIF等信号通路激活，这是对放疗产生抵抗力的潜在机制。肿瘤内出现自发性坏死、术前栓塞造成瘤内坏死和肿瘤内无坏死的患者，2年局部控制率分别为76%、92%和100%；5年局部控制率分别为36%，73%和100%。肿瘤内坏死的患者总体生存期也缩短。
作者指出，肿瘤病理学诊断结果提示，内部出现自发性坏死是与肿瘤复发、进展相关的独立风险因素。对于这部分患者，通过联合使用放疗增敏剂等方法，可提高放疗的效果。非典型脑膜瘤患者采用术后即时放疗或延迟放射治疗、放疗方式等的决定需要经过神经肿瘤多学科治疗团队讨论。
图1. 术后残留或复发的非典型脑膜瘤患者放疗后局部控制率 ；A. 立体定向放疗与普通放疗的比较； B. 根据患者MRI表现,包括肿瘤复发、肿瘤内坏死或脑实质受侵犯进行配对，立体定向放疗与普通放疗的比较；C. 辅助放疗与挽救性放疗的比较。三者均未表现出明显差异。
图2. A、B. 肿瘤内坏死对放射治疗后的非典型脑膜瘤局部控制率和生存期的影响； C. 瘤内有局灶性坏死与无局灶性坏死的肿瘤放射治疗后，非典型脑膜瘤的局部控制率。
（上海长征医院卢成寅医师编译，上海长征医院徐涛博士和《神外资讯》主编、复旦大学附属华山医院陈衔城教授审校）
参考文献
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