阿尔茨海默症新药获批！研发失败率99% 沉寂18年后终有新上市
来源 | 第一药店财智（ID：yaodiancaizhi）
撰稿|得之
成功研发上市一款药物非常困难，而治疗阿尔茨海默病（AD）药物的研发更是难上加难。
据美国药物生产与研发协会数据显示，全球在AD治疗药物上的研发经费累计投入超过6000亿美元，失败率超过99%。从2003年至今，无一新药获批。
沉寂了18年，治疗阿尔茨海默病药物的研发终于向前迈了一步。
01
万众瞩目又充满争议的新药Aduhelm
本次获批的Aduhelm是全球首款可以延缓AD疾病进展的药物，这是一项重大的医学成就。但这次获批又充满了争议性。
Aduhelm获批上市走的是加速审批通道，也就是通常所理解的绿色通道，属于附条件上市。FDA要求Aduhelm上市后需要继续进行Ⅳ验证性临床试验，如果后续研究证明，该药物并没有实际的临床获益（延长患者预期寿命/改善病情），FDA会撤销审批，作退市处理。
Aduhelm能获得加速审批资格并通过，很重要一个原因就是全球进入老龄化高速增长期，AD的发病率和患病人数都逐年上升，而市场上仍没有疗效确切的药物。
FDA共有4种新药加速审评通道：快速通道、突破性疗法通道、优先审评和加速审批，四条通道各有各的意义。
药物审批一般需要经过III期临床试验结果来评价药物实际的临床获益，但做一个III期试验都需要好久，时效性很低。加速审批机制就是为了解决这个问题的。在审批一些治疗重大疾病，或是填补临床空白的药物和疗法时，FDA不会强求最终临床结果，而会允许申报企业使用所谓的“替代终点”或者“中期终点”数据，最常用的就是客观缓解率。最出名的例子就是格列卫，在2001年只用了两个半月就获批，创造了FDA审批历史最快速度。依靠的就是II期临床试验中接近90%的客观缓解率，走加速审批通道过关的。
万众瞩目
Aduhelm是FDA自2003年以来，第一个获批的用于治疗AD的药物。更让人瞩目的是Aduhelm是首个延缓AD疾病进展的药物。相关临床试验表明，Aduhelm能针对AD患者大脑中β-淀粉样蛋白斑块，延缓标志性斑块的减少。
AD患者大脑的病理改变以老年斑、神经原纤维缠结和神经元减少为主要特征，其中老年斑中心就是β-淀粉样蛋白。目前比较公认的AD发病机制认为β-淀粉样蛋白的生成和清除失衡是神经元变性和痴呆发生的始动因素 [3]。也就是说，Aduhelm可以缓解β-淀粉样蛋白斑块的减少。
因此Aduhelm获批的消息公布后，便引起了整个医药行业的欢呼。
争议不断
获批的同时，也有专家发出了质疑。
今年5月，美国临床和经济评论研究所发布的一份报告显示，“Aduhelm的试验数据并不充分，不足以得出‘Aduhelm的益处大于危害’或‘Aduhelm确实能够减缓AD病程’的结论 ”。简单来说就是目前尚无有力证据证明Aduhelm的有效性。
据公开数据显示，该药物共进行了两次三期临床试验来评估疗效，分别为EMERGE(研究1)和ENGAGE(研究2)，试验对象为阿尔茨海默病早期(轻度认知功能障碍和轻度痴呆)且经证实存在淀粉样病变的患者。但两次得出的结果却是互相矛盾的。
研究1的结果表明，Aduhelm高剂量组可减少患者的临床衰退。而研究2的试验结果却显示，Aduhelm并没有任何的疗效。两个互相矛盾的结果导致了这两次的临床试验均提前结束了，37%的参与者都未能完成为期78周的试验。
02
AD新药研发：屡遭折戟
阿尔茨海默病（AD）是一种神经退行性疾病，临床特征主要为认知障碍、精神行为异常和社会生活功能减退。根据国际阿尔茨海默病协会以及WHO的统计，全球已有超过5000万痴呆患者，其中70%由AD引起，预计在2050年增至1.5亿。
随着人口老龄化进，痴呆已成为老年人的常见病，其中阿尔茨海默病（AD）痴呆占60%~80%[1]，是老年人失能和死亡的主要原因，给患者和家庭都带来了沉重的经济负担和巨大的精神压力。
我国疾病负担研究显示，阿尔茨海默症给社会经济带来了沉重的经济负担，其中直接医疗费用占48.13%、间接费用占51.87%。目前尚没有能治愈AD或者干预疾病进程的药物，获批上市的药物胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏等）和谷氨酸受体拮抗剂（美金刚）都是仅能缓解痴呆症状，而对于疾病进展无能为力。
巨大的市场需求和治疗药物的空白，使得全球药企前赴后继投入到相关的研发，但99.6%[2]都是惨淡收场，铩羽而归。在Aduhelm获批之前，FDA批准用于治疗AD的药物仅5种，2003年至今，无一相关的新药获批。
图 1 AD药物临床研发项目清单(部分)
03
国内AD治疗药物潜在市场需求正蓄力放量
我国是世界上痴呆症最多的国家，据中国老年协会今年发布的报告显示，到2030年我国AD患者预计将达到2220万人，并且患病率呈增长趋势。
七人普数据显示，我国60岁及以上人口为26402万人（其中，65岁及以上人口为19064万人）。与2010年相比， 60岁及以上人口的比重上升5.44个百分点。除西藏外，其他30个省份65岁及以上老年人口比重均超过7%，其中，12个省份65岁及以上老年人口比重超过14%。可以预见，AD潜在市场需求正蓄力放量。
这一庞大的市场也让国内制药企业纷纷投入研发。截止2021年6月9日，我国CDE药物临床试验登记与信息公示平台数据显示，适应症包含“阿尔茨海默”的试验项目多达105条。
图 2 药物临床试验登记与信息公示平台数据
首款国产新药
九期一
2019年11月，NMPA附条件批准甘露特钠胶囊（GV-971，商品名“九期一”）上市，“用于治疗轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能”。
这是首款国产治疗AD的原研新药。GV-971 是一款靶向脑-肠轴作用机制的药物，通过重塑肠道菌群平衡，抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多，减少外周及中枢炎症，降低 β 淀粉样蛋白沉积和 Tau 蛋白过度磷酸化，从而改善认知功能障碍。
药品名称 | 原研企业 | 批准时间 | 批准方 | 药物类型 |
他克林 | First Horizon | 1993年 | FDA | AChE抑制剂 |
多奈哌齐 | 卫材 | 1996年 | FDA | AChE抑制剂 |
卡巴拉汀 | 诺华 | 1998年 | FDA | AChE抑制剂 |
加兰他敏 | 强生 | 2001年 | FDA | AChE抑制剂 |
美金刚 | Merz | 2003年 | FDA | AChE抑制剂 |
甘露特纳胶囊 | 绿谷制药 | 2019年 | NMPA | 海洋寡糖类分子 |
Aducanumab | 渤健 | 2021年 | FDA | 单克隆抗体 |
图 3 FDA、NMPA批准上市的AD治疗药物
相关索引：
[1]：中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南 （2020年版）
[2]：《科学美国人》
[3]：阿尔茨海默病的诊疗规范（2020年版）
(编辑：一念）
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