降压药家族添新成员 诺欣妥成中国首个高血压适应症ARNI类药物
据了解，诺欣妥（沙库巴曲缬沙坦）是全球首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI），可有效降低心血管死亡和心力衰竭住院的风险。该药最早于2015年7月7日和2015年11月18日分别在美国和欧盟获得批准上市。2017年9月20日在中国获批上市，最初被批准用于治疗心衰，是心衰治疗史上里程碑式的药物，用于射血分数降低的慢性心力衰竭（NYHA Ⅱ-Ⅳ级，LVEF ≤40%）成人患者。
目前，全球常见的高血压药物种类包括：CCB（钙通道阻滞剂）、ACEI（血管紧张素转化酶抑制剂）、ARB（血管紧张素受体拮抗剂）、利尿剂和β受体阻滞剂五类。而诺欣妥作为血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）获批适用于高血压适应症，或将成为高血压药物治疗中的第六类药物。
诺欣妥新适应症评价
作为诺欣妥继心衰适应症之后在中国获批的第二个适应症——用于治疗原发性高血压，标志着我国高血压治疗领域10多年来的新药突破，有望引领高血压治疗管理模式由单纯降压步入全程心血管事件风险管控。
一项由中国心血管健康联盟副主席、北京大学第一医院霍勇教授牵头进行的III期临床研究结果显示：1,438名18岁及以上的亚洲轻中度原发性高血压患者（坐位收缩压≥140至<180 mm Hg），其中中国患者占85%，治疗8周后，沙库巴曲缬沙坦能明显提高患者的血压达标率。多项研究还显示，无论高血压患者血压水平高低、是否合并危险因素或心肾损害，沙库巴曲缬沙坦均表现出普适的降压疗效。
相较于其他传统降压药物，诺欣妥可以通过双通道多靶点达到更优的降压效果，实现心血管事件链的全程获益。霍勇教授表示：“沙库巴曲缬沙坦在降压方面表现出降幅大、起效快、24小时控压的特点，同时对心脏、肾脏和血管等器官也表现出优越的保护作用，可以多途径阻断心血管事件链，降低心血管事件的发生风险。”
PARAMETER研究：
沙库巴曲缬沙坦24小时持续控压，且夜间降幅更大
广州医科大学附属第一医院心血管内科曾昭华教授在近期发表的心血管领域文章中也提到，“沙布巴曲缬沙坦钠片（诺欣妥)在心衰常规治疗基础上，能进一步发挥更好的作用。减少了心衰病人的年心血管事件发生率，降低研究观察期内心衰病人的死亡率和再住院率，延长了需要再住院的间隔时间。是心衰治疗领域的新星，也有很强的降低血压作用。”
国内高血压用药市场
近些年来，随着国民经济生活水平的提升，生活习惯和饮食结构发生了很大变化，高血压的发病率逐步趋于年轻化，中年人逐渐发展成为高血压疾病的多发群体。
作为高血压大国，高血压已累及我国约2.45亿成人，血压达标率仅为15.3%，高血压患者合并心脑肾疾病比例则高达50%。即使血压达标前提下，高血压患者发生心血管事件风险仍然较高，有研究显示，其心血管疾病风险仍是正常血压人群的约3倍。
而通过长期服用降压药来控制血压，是大多数高血压患者的选择。据中康CMH监测的2021年一季度药店零售市场数据来看，心脑血管疾病用药（23.4%）、高血压用药（14.3%）等慢病用药均呈现高增长。对比2019年一季度，均呈现5%~7%的稳健、复合增长，受疫情影响极小，加之集采推动下原研和未中标仿制药均往零售端发力，预计未来几年仍将保持良好增长。
全国-药品市场-零售药店
Top20分类销售概况(21Q1 vs. 20Q1)
数据来源：中康CMH
高血压是心血管病事件的首要危险因素，治疗高血压的根本目的就是降低心血管事件的发生风险。随着诺欣妥第二适应症的获批，其全面降压、保护“心、肾、血管”的双通道作用机制，将有效丰富患者的用药选择，未来市场空间可期，有望冲榜全国降压药销售额排名第一。
诺华心血管（降压药）类产品布局
由Evaluate统计的“2007-2022以来失去专利保护的十大畅销药榜单”统计，诺华受到的影响最小。这主要是归功于于诺华大量投入研发——2007年以来，诺华将每年销售收入的16%以上投入研发，占据全球药企研发投入排名榜首，超罗氏、强生和辉瑞。此外，诺华同时拥有制药企业中最全的产品管线和最多的在研药品数量，因此具有很好的风险平衡能力。
通过Pharmaprojects数据库显示，全球目前在研新药数量约为1.7万个，诺华以222个，排名各大药企之首。
在高血压和心血管领域，诺华从未停止脚步，持续坚持“新技术”和创新研发，推出了洛汀新(盐酸贝那普利片)、代文(缬沙坦胶囊)、复代文(缬沙坦氢氯噻嗪片)、倍博特(缬沙坦氨氯地平片(Ⅰ)、诺欣妥等8款心血管药物。其中，代文、倍博特、洛汀新、复代文是国内线下药店高血压用药品类里的主力代表。
| 商品名 | 药品名称 | 适应症 | 中国上市时间 |
| 洛汀新（Lotensin） | 盐酸贝那普利片 | 高血压，充血性心力衰竭 | 1994年 |
| 代文(Diovan) | 缬沙坦胶囊 | 高血压 | 1999年 |
| 复代文(Diovan HCT) | 缬沙坦/氢氯噻嗪片 | 高血压 | 2005年 |
| 倍博特(Exforge) | 缬沙坦/氨氯地平片 | 高血压 | 2009年 |
| 依思汀 | 贝那普利氢氯噻嗪片 | 高血压 | 2009年 |
| 来适可 | 氟伐他汀钠胶囊 | 原发性高胆固醇血症和混合型血脂异常 | / |
| 氟伐他汀钠缓释片 | 原发性高胆固醇血症和混合型血脂异常 | ||
| 锐思力(Tekturna) | 阿利吉仑片 | 高血压 | 2010年 |
| 诺欣妥（Entresto） | 沙库巴曲缬沙坦钠片 | 慢性心力衰竭，原发性高血压 | 2017年 |
(诺华心血管类药物产品）
以上根据互联网资讯不完全统计
关于诺华四款主力降压药
洛汀新（盐酸贝那普利片），适应症为各期高血压充血性心力衰竭，作为对洋地黄和/或利尿剂反应不佳的充血性心力衰竭病人(NYHA分级Ⅱ-Ⅳ)的辅助治疗。
代文，是诺华原研的高血压特效药，全名缬沙坦胶囊，属于血管紧张素ll受体拮抗剂，主用于轻、中度原发性高血压初期。1999年进口中国，在中国已有20多年的临床用药经验，临床地位不可忽视。
复代文，全名缬沙坦氢氯噻嗪片，由缬沙坦和氢氯噻嗪（噻嗪类的利尿剂）组成的复方制剂，属于联合用药类的一种。可以起到协同作用，使降压作用增强，同时可以减少各自的不良反应。主要用于治疗单一药物不能充分控制的轻、中度原发性高血压。
缬沙坦氨氯地平片，于2007年1月15日获得欧盟批准，商品名为Exforge（中文商品名：倍博特），是由血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦和钙离子通道拮抗剂氨氯地平组成的单一复方片剂，适用于缬沙坦单药治疗或者氨氯地平单药治疗未能充分控制血压的患者。是进入国家基本药物目录的唯一一个单片复方降压药，具有广大的群众用药基础，国内市场规模在10亿元左右。
值得一提的是，于1996年问世的降压药“代文”，是美国FDA批准的第2个沙坦类降压药，在全球90多个国家作为一线降压药，也是仅有的可用于高血压、心衰和提高心脏病幸存患者生存率的药物。代文上市后，很快就成为重磅炸弹级产品，2010年销售额峰值达60.5亿美元。
从代文至复代文，良好的产品组合完整性不仅使产品能覆盖大部分高血压患者、最大化地帮助患者有效治疗病症，而且也能更好地发挥产品组合的协同效应。
据中康CMH统计的2017-2020年诺华四款降压药在国内药店的销售额表现来看，经典原研药代文的销售额仍占有较大份额，从2018年开始连续三年位居全国第五。倍博特的销售额增长表现仅次于代文，2017年以来每年保持30%的同比增长，2020年全国销售额排名直接从前一年的12名提升到第7名，表现出了较好的市场活跃度。
（诺华2017-2020年度四款降压药全国销售表现 来源：中康CMH）
而诺欣妥的上市，对诺华的业绩带动形成了有力支撑。据诺华公司发布的财报显示，2018年诺欣妥全球销售金额达到了10.28亿美元，比2017年增长103%；2020年达到了24.97亿美元，较2019年增长幅度44.7%，成为推动诺华销售增长的一款重要产品。
从中康CMH统计的诺欣妥2017-2021Q1全国药店销售额数据来看，诺欣妥在中国上市以来销售额也保持逐年上升趋势，2021年一季度的销售表现更是突飞猛进，达到1.41亿元，相当于2019年全年销售额的73%。
(诺欣妥2017-2021Q1全国药店销售额 来源：中康CMH）
据市场调研机构Evaluate Pharma发布的报告预测，到2024年，诺欣妥全球销售金额预计将达到44.3亿美元。
专注于医药业务深耕的诺华，2020年整体营收达到487亿美元，位居跨国药企营收排名第三，中国区业绩增幅达16%（25.73亿），是全球市场表现最好的国家，占集团收入的5%。
预计2020-2024年，诺华将在中国提交50个新药申请，并将销售额翻倍定为4年后中国区的目标，总体营收排名有望冲击前两位的强生和罗氏。
诺欣妥专利之争
作为“重磅炸弹”，成为各仿制药厂家必争产品
2015年7月获得了美国FDA批准上市，同年11月获得欧盟批准。
2017年7月正式获得CFDA批准在中国上市，用于射血分数降低的慢性心力衰竭（NYHA Ⅱ-Ⅳ级，LVEF ≤40%）成人患者，降低心血管死亡和心力衰竭住院的风险。
2018年1月3日，国家知识产权局专利复审委员会发布诺华重磅药物诺欣妥Entresto（沙库巴曲缬沙坦钠片，LCZ696）的专利审查结果：专利权人诺华股份有限公司的发明创造《含有缬沙坦和NEP抑制剂的药物组合物》“宣告专利全部无效”。
案件回溯
“含有缬沙坦和NEP抑制剂的药物组合物”发明专利权
无效宣告请求案
【案情介绍】
请求人戴锦良就专利权人诺华公司的名称为“含有缬沙坦和NEP抑制剂的药物组合物”（专利号：ZL201110029600.7）的发明专利权提出无效宣告请求。涉案专利保护一种包含沙库巴曲和缬沙坦的药物组合物，诺华公司在本专利基础上开发了“沙库巴曲缬沙坦钠片”，商品名为诺欣妥。诺欣妥于2015年7月在美国获得FDA批准上市，2017年7月获批进入中国市场。
专利复审委员会成立5人合议组对该案进行了公开审理，作出第34432号无效宣告请求审查决定，宣告涉案专利权全部无效。本案涵盖了医药领域无效宣告请求案件的常见理由，争议焦点涉及已知药物的“联合用药”是否具有创造性，以及申请日后补充提交的实验数据能否用以证明发明的技术效果等多个医药领域专利审查的难点问题。
【典型意义】
本案无效宣告请求审查决定解析了联合用药原则对药物组合使用是否存在技术启示，以及能否用申请日后补充的实验数据来证明发明技术效果的判断方法，同时启发创新主体在撰写专利申请文件时应高度重视专利制度中的“公开换保护”原则。
来源：每日经济新闻、新浪医药、健识局、医学界心血管频道、中康CMH等综合整理
(编辑：一念）
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