来源 | 中康CMH（ID：zhongkangcmh）
2021年3月, 信达生物创始人、董事长兼CEO俞德超在医疗健康产业峰会上表达了自己对创新药研发领域前景的乐观预期：
2020年爆发并延续至今的新冠疫情，再一次提醒人类，与疾病斗争的历史进程远远没有到轻松时刻。以新冠疫苗为代表的新药研发又一次成为全球关注的热点，而中国在新冠疫苗上研发和普及的领先，也昭示了中国医药创新正在崛起。随着近年来国家一系列鼓励创新的政策出台，在审批、税收等方面锐意革新，营造了非常优越的新药研发环境，吸引了大批具有丰富海外实践经验的科学家回归，加上活跃的资本助力，掀起了中国药物研发的创新和创业热潮。可以预见，中国创新药的发展正迎来历史“高光时刻”，吹响了中国从制药大国走向制药强国的号角。2015年之前，在长达10年以上的时期内，由于历史遗留问题，创新药领域大批“仿制药”在国内充当新药上市，且质量难以保障，而新药研发临床数据造假成风，新药注册审评案件又积压甚繁，整体创新药市场形成劣币驱逐良币的局面。巨量的新药注册申请挤兑评审资源，新药获批进度缓慢，为解决历史问题，2015年7月，国家食品药品监督总局发布《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》，要求新药注册申请企业进行临床数据自查，对弄虚作假者追究责任——“四、申请人自查发现临床试验数据存在不真实、不完整等问题的，可以在 2015 年 8 月 25 日前向国家食品药品监督管理总局提出撤回注册申请……
六、国家食品药品监督管理总局将组织专家对申请人的自查材料等进行数据分析并视情况开展飞行检查。检查中发现临床试验数据弄虚作假的，临床试验数据不完整不真实的，将依据《中华人民共和国药品管理法》第七十八条、《药品注册管理办法》第一百六十六条的有关规定，追究申请人、临床试验机构、合同研究组织的责任，并向社会公开申请人、临床试验机构、合同研究组织及其法定代表人和相关责任人员。”
紧接着，2015年8月，国务院发布《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，针对市场上大量“仿制药”充当新药上市，且存量市场的大量“仿制药”存在质量问题的情况予以整治，重新定义新药和仿制药，推进仿制药一致性评价——
（六）提高药品审批标准。将药品分为新药和仿制药。将新药由现行的“未曾在中国境内上市销售的药品”调整为“未在中国境内外上市销售的药品”。 （七）推进仿制药质量一致性评价。对已经批准上市的仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价。”在2016年2月发布的《国务院关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，进一步限定了一致性评价的时间，最终推动仿制药品企业纷纷寻找医疗机构开展一次性评价，也为后来轰轰烈烈、纷至沓来的带量采购埋下了伏笔。2015、2016年的几记组合拳，仿佛只是医药市场特别是创新药市场改革的序曲，为中国医药研发与国际并轨铺平道路。2017年6月，CFDA宣布，成为正式的ICH(人用药品注册技术要求国际协调会)成员。事实上，早在2009 年CFDA 就尝试加入ICH ，因而成立了ICH研究小组，但当时加入 ICH 条件尚未成熟。2017 年，中国正式成为ICH 成员，究其原因：首先，中国经济实力和市场规模已经今非昔比；其次，中国的新药研发能力发生了根本性的变化，大批海归回国创业，高层次人才增多；同时，新药研究和开发标准也逐步与ICH 相一致；最后，是国家政策的大力支持，使医药产业生态链大大改善。在此背景下，加入ICH可谓水到渠成。加入ICH是食品药品监督总局积极落实“四个最严”要求中“最严谨的标准”的重大举措，也是国际社会认可和支持我国正在进行的药品审评审批改革的重要体现；加入ICH可以借鉴国际最新监管科学成果，吸收国际先进监管理念，进而提升我国的药品监管能力和水平，逐步参与和引导国际规则的制定，加强在国际组织中的话语权。而对于创新药研发而言，加入ICH有利于鼓励国际创新型制药企业将中国市场纳入其全球药物开发战略，推动国际创新药品进入中国，满足临床用药需求，也有利于推动中国药品研发和注册与国际规则逐步接轨，进而全面提升中国制药企业的创新能力和国际竞争力。在经历2015、2016年市场蜕变后，2017年，加入ICH标志着国际社会对中国政府药品审评审批改革和中国医药产业的认可，意味着国际社会愿意接纳中国监管部门、制药产业和研究机构加入国际最高规则和标准的制订过程。CDFA加入ICH，虽然在短期内会因着各类标准的提升，而使本土大部分企业面临体系提升带来的阵痛，但长期看，无论对于患者还是创新药企业都是利好。对于国内患者，将可以比过去更早使用到国际上的新药。
对于CXO产业链更是明显利好，药品审批门槛与FDA接轨，使药企开始寻求严格规范的CRO企业，刺激推动了临床CRO，乃至SMO，CMO等整个产业链发展。
对于创新药企业，更高的标准推动企业的原研能力提升，并且不再只是注目于国内市场，而是通过加入ICH获得了走向世界的机会。
2020年，是我国全面建成小康社会和“十三五”规划收官之年，中国医改继续向深水区挺进，深化三医联动改革。2020年也是非同寻常的一年，国家积极应对新冠疫情，上半年发布了大量疫情政策。7月，国务院发布《关于印发深化医药卫生体制改革2020年下半年重点工作任务的通知》，下半年医改工作紧锣密鼓展开，配套政策相应发布。以上两方面的因素使2020年成为发布医改政策数量最多的一年。而2020年，围绕着医药政策中与药品审评审批相关的主要政策，尤其是加速创新药审评审批的配套细则，亦有若干政策发布和更新。2020年3月，国家市场监督管理总局公布了2020新版《药品注册管理办法》和《药品生产监督管理办法》，其中注册管理办法是在2007版基础上，时隔13年之后的重大修订。本次修改内容涉及药品注册分类改革、优化审评审批流程、强化责任追究等方面。两份纲领性文件已于2020年7月1日起正式施行。《药品注册管理办法》（下称“办法”）的要点包括以下五个方面：优化和提高审评效率：办法强调以临床价值为导向，鼓励研究和创新制药，积极推动仿制药发展。国家药监局持续推进审评审批制度改革，优化程序，提高效率，建立以审评为主导，检验、核查、监测与评价等为支撑的药品注册管理体系。四大通道加快新药上市：对标美国FDA，国家药监局建立了四条特殊审评通道：突破性治疗药物、附条件批准、优先审评审批、特别审批程序。定位于药品临床研发阶段的是突破性治疗药物程序；定位于药品上市注册阶段的是附条件批准和优先审评审批程序；特别审批程序针对突发公共卫生事件。进一步缩短审评时间：药物临床试验申请改为自受理之日起60日内决定是否同意，生物等效性试验备案即可实施。药品上市许可申请审评时限为200日，其中优先审评审批为130日，临床急需境外已上市罕见病用药为70日；单独申报仿制境内已上市化学原料药为200日；药品再注册审查为120日。全面落实药品上市许可持有人制度：明确上市许可持有人（MAH）为能够承担相应责任的企业或药品研制机构等，要求建立药品质量保证体系，对药品的全生命周期进行管理，开展上市后研究，承担上市药品的安全有效和质量责任。强调原辅包关联审批：在审批药品制剂时，对化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器进行关联审评。仿制境内已上市药品所用的化学原料药的，可以申请单独审评审批。（2）2020版化药注册分类出台
保障创新药优先审评
继而，为保障2020版《药品注册管理办法》顺利落地，国家药监局相继出台了系列药品注册分类、药品审评等配套文件的征求意见稿，加快药品审评审批工作，提高药物可及性和企业研发新药的积极性。2020版化药注册分类在2016版基础上进行了部分修订，化药注册分为5类，1类创新药可获得优先审评待遇，具有较高的自主定价权，准入通道通畅。
2020年7月，国家药监局发布了《突破性治疗药物审评工作程序（试行）》、《药品附条件批准上市审评审批工作程序（试行）》和《药品上市许可优先审评审批工作程序（试行）》三项配套细则文件，以配合2020版《药品注册管理办法》中加快新药上市注册程序的实施。这3项工作程序是我国鼓励新药研发、加速新药上市而设立的3个特殊审评通道，参照了美国FDA的4个特殊审评通道：突破性疗法通道（breakthrough therapy）、加速批准（accelerated approval）、优先审评（priority review）和快速通道（fast track）。“突破性疗法”要求在初步临床试验中看到药物在一个或多个有临床意义的终点上较现有疗法有显著改善；“加速批准”可依据临床试验的替代终点或中间终点来批准药物；“优先审评”将上市申请的审评周期从标准的10个月缩短至6个月；“快速通道”则允许药企在研发过程中滚动提交上市申请资料。数据来源:中康CMH整理
其中，优先审评审批发端于中国药监政策改革的纲领文件之一，2015年8月发布的“44号文”《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，其中提出加快创新药审评审批。2016年2月，原国家食药监总局(CFDA)发布关于优先解决药品注册申请积压实行优先审评的意见，覆盖国内外未上市的创新药、临床急需的高质量层次仿制药、对肿瘤、儿童用药、罕见病、肺结核、病毒性肝炎等疾病领域创新药。2020版《药品上市许可优先审评审批工作程序(试行)》则是基于2017年12月28日发布的《关于鼓励药品创新实行优先审评审批的意见》。在2020版工作程序发布之前，政策倾向于解决有临床价值的创新药和临床急需的高水平仿制药在“量”上的问题，配合解决药品注册申请积压的问题。在审评积压问题基本解决，国内临床需求基本满足之后，优先审评审批程序适用范围则更加倾向于具有明显临床价值的新药。2020版《药品注册管理办法》、化药和生物制品新分类、药品专利纠纷早期解决机制，以及审评特殊通道（优先审评审批、突破性治疗药物、附条件批准上市）等药监政策，反映出改革方向的转变，已经从解决“量”的问题转移到提升“质”的问题，政策更加支持创新程度高、临床优势突出、临床价值显著的药品。药监政策配合医保和医疗政策，将有助于改善临床用药结构，推动价值医疗的实现。
2015年之后，随着国务院发文对新药、仿制药的重新定义，将创新药的门槛提升到“未在中国境内外上市销售的药品”，创新药研发的重心逐渐向Me-Too转移。Me-Too大都以现有的药物为先导物进行研究，对已有的药物化学结构改变较小，所以作用机理，治疗效果都与已有药物类似，由于在个别基团和结构上有所改变，从而避开“专利”药物的产权保护成为新药。相对于技术含量更高、周期更长的FICC(first-in-class)，Me-Too技术相对成熟，风险更低，成为创新药企业的首选。特别是随着资本的涌入，带来的VIC模式对于Me-Too的研发形成了成熟的运作模式。VIC模式，即风险投资(Venture Capital),知识产权(Intellectual Property)和合同制研发服务机构(Contract Research Organization)三者结合开发新药的一种模式，风投资本从国外购进早期管线，让中国专业化的CRO开展外包试验，然后快速在中国审批上市，获利套现。在资本的驱动下，靶点相同、适应症疗效相同的Me-Too创新药拥挤在研发序列中，挤兑稀缺的临床资源，进行着“高水平重复”，最热门、市场空间最大的PD-1/L1靶点更是有大几十家药企在研，创新药研发进入了Me-Too内卷的时期。而在这样的背景下，2021年7月2日，CDE发布了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》的征求意见，明确指出——“新药研发应以为患者提供更优的治疗选择为最高目标，当选择非最优的治疗作为对照时，即使临床试验达到预设研究目标，也无法说明试验药物可满足临床中患者的实际需要，或无法证明该药物对患者的价值。” 意味着创新药研发企业无法再待在Me-Too的舒适区，而是被驱动着前往Me-Better乃至FIC的金字塔顶端。对于恒瑞医药、复星医药、信达生物、百济神州等研发实力比较强的创新药企业而言，拥有进一步跨越梯级的能力，必将在众多创新药研发企业中脱颖而出。
回到本篇开头信达生物董事长俞德超的那场演讲，在演讲中，俞总不仅表达了对创新药研发广阔前景的期待，也表达了对“创新药‘高水平重复’”的担忧。他表示，创新永远是新药创制的生命线。事实上，国家一系列的政策背后，势必将驱动中国的创新药企业，从拥挤而低效的赛道中脱颖而出，向更高的阶梯迈进，紧扣临床需求为新药研发的初心，最终在创新药的世界舞台上，占据一席之地。-END-
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