美FDA和中CFDA各发通告 否决新生儿黄疸新药使用

2018年5月，在美国FDA的新药咨询委员会中，委员会成员以21：3投票拒绝批准锡泊芬（stannsoporfin）作为一种治疗新生儿高胆红素血症的新药上市。锡泊芬是一种血红素加氧酶的抑制剂，经过风险评估，委员会综合考虑了其对新生儿的药物风险和获益之间的平衡，并作出如上的决定。

其主要基于以下一些原因：临床试验中的新生儿样本量太小，证据不足以说明问题；最终受益的人群非常窄；新生儿高胆红素血症一般用光照疗法，该方法通常非常安全，但是使用此类新药可能限制该疗法的使用；虽然新生儿的高胆红素血症常见，但是威胁生命的重度黄疸或胆红素脑病非常少见，该新药投入到临床后可能被滥用；临床试验数据有限，相关儿童的不良事件和潜在危害仍不清楚。就该新药的安全性而言，其具有潜在的具有导致神经发育不良结果的危险等等。

结合以上FDA专家的观点，我们看到，此次美国FDA拒绝新生儿新药的主要可以归纳三点原因：

（1）临床试验设计不合理，采用的安慰剂对照组等均不能完全说明其有效性，即其有效性与已有的治疗方法，区分度不大，获益有限。

（2）儿童是特殊群体，新生儿是特殊群体中特殊群体，因伦理等因素目前已开展的新药临床研究样本量过小，不能说明问题。

（3）作为一种应用于新生儿药物，其远期和神经发育毒性未知，专家对安全性持保守态度。

与此同时，我们发现我国CFDA也曾发布过类似的新生儿黄疸新药禁用的通告。即2016年8月国家食品药品监督管理总局在其官网上发布修改茵栀黄注射液说明书的公告，在禁忌项下标注：新生儿、婴幼儿禁用茵栀黄注射液。要知道，在此之前，新生儿黄疸治疗就主要依赖于中药，茵栀黄制剂被称为"新生儿使用的第一种中药"。但是，可能因为其先前的临床使用过程中，茵栀黄注射液导致多名新生儿死亡或诱发不良反应。网上已有多条茵栀黄注射液致死的消息报道。黄疸是新生儿期常见的临床症状，约30~60%新生儿可出现不同程度黄疸。但是大部分黄疸可自然消退，少数患儿可出现严重高胆红素血症甚至引起胆红素脑病，导致神经损害和功能残疾。但这并非简单药物治疗可以达到效果，一般还需要专业的医生和护理团队协作治疗，形成一整套具体的治疗方案才行。

当然，上面谈到是茵栀黄注射液，由于对新生儿用药安全性的高度关注，后面茵栀黄口服液也被CFDA发布了通告：茵栀黄口服液说明书中需要新增：腹泻、呕吐和皮疹等不良反应。增加【注意事项】内容：鉴于茵栀黄口服制剂有葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏患者发生溶血的个例，目前关联性尚无法确定，有待进一步研究，建议葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏者谨慎使用。其中，G6PD缺乏一般在新生儿中常见，其也与高胆红素血症的发病机制具有一定的关联。

综上所述，儿童用药安全的重要性不言而喻，新生儿更是儿童用药安全性应当考虑的重中之重。茵栀黄生产企业应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好制剂使用和安全性问题的宣传培训，指导医师合理用药。另一方面，临床医师应当仔细阅读茵栀黄口服制剂说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的效益/风险分析。       

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来源：CPhI制药在线

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