2019ASCO回顾 | 奥拉帕利又下一城，已横跨四大癌种治疗
作为一种口服多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂，奥拉帕利通过利用肿瘤细胞的DNA损伤修复缺陷，优先杀伤肿瘤细胞，这一作用机制使得奥拉帕利具有广泛的抗肿瘤潜力。在今年的ASCO会议上，奥拉帕利以高达83.3%的缓解率强势开拓前列腺癌市场，目前，奥拉帕利已在多个癌种"试水"，并取得不错的疗效，我们一起来看下。
转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中DNA损伤修复基因（DDR）突变的比例占20%-25%，包括体系突变和胚系突变。BRCA2是最常见的DDR突变基因（10%）。PARP抑制剂可以导致DDR基因突变的细胞致死，因此PARP抑制剂在前列腺癌的应用是有理论基础的。
TOPARP-B试验入组了98例mCRPC患者（中位年龄67.6岁），入组要求：≥1轮紫杉类化疗后进展，肿瘤活检测序后在任意DDR基因中检测到如下改变：胚系/体细胞突变，单等位或双等位基因改变。最终92例接受治疗并进行主要终点评估，结果显示，奥拉帕尼对DDR基因突变的mCRPC有抗肿瘤活性。
基因突变的类型会影响缓解率和rPFS（无进展生存率）。
①BRCA1/2缺失组的缓解率约80%，中位rPFS>8个月。
②PALB2突变组的抗肿瘤活性与BRCA2组相似。
③ATM突变组的抗肿瘤活性虽然更低，但是rPFS比剩余的组更长。
在solo 3研究中，对于铂敏感复发的有BRCA基因突变的≥3线化疗的患者，采用口服奥拉帕利疗效优于常用的静脉单药化疗，且安全性可控。
研究共入组266例携带gBRCA突变的铂敏感复发性卵巢癌（PSR OC）患者，随机分组至奥拉帕利组（n=178）和TPC组（脂质体阿霉素，紫杉醇或吉西他滨），88%的患者基线具有可测量的肿瘤病灶。结果显示，奥拉帕利组 vs TPC组：客观缓解率（ORR）：72% vs 51% (95% CI 1.40-4.58;P=0.002)；中位PFS：13.4个月 vs 9.2个月（95% CI 0.43-0.91; P=0.013）。不良反应与之前报道的一致，安全性可控。
因此对于携带gBRCA突变的PSR OC患者，接受奥拉帕利单药治疗（相比TPC）可获得ORR和PFS具临床意义的显著提高，且安全性与既往研究一致。
为了探索奥拉帕利是否可用于乳腺癌的新辅助治疗？研究者开展了GeparOLA临床试验。共入组了106例HER2阴性早期乳腺癌患者，所有患者均为初治，同时携带g/tBRCA突变。患者被随机分为两组，分别接受紫杉醇+奥拉帕利（PwO组，n=65）或紫杉醇+卡铂（PwCb组，n=37），再序贯表阿霉素/环磷酰胺（EC）治疗。
结果显示，PwO组和PwCb组的pCR率分别为55.1%（90%CI为44.5%~65.3%）和48.6%（90%CI 34.3%~63.2%）。进一步的患者分层分析显示，PwO队列、＜40岁和HR+患者的pCR率明显更高，分别为76.2%（90%CI为56.3%-90.1%）和45.5%（90%CI 为20.0%-72.9%）。
在154例接受一线铂类药物化疗后疾病未发生进展的生殖系BRCA突变转移性胰腺癌患者中评估了奥拉帕利300mg每日2次单药使用作为一线维持疗法的疗效。患者按照3:2分组，给予奥拉帕利或安慰剂直至疾病进展。研究主要终点是PFS，次要终点包括OS、ORR、疾病控制率等。结果显示，奥拉帕利相比安慰剂显著延长了患者的无进展生存期（7.4 vs 3.8个月），使疾病进展和死亡风险降低了47%（HR 0.53），而且1年无进展生存率显著高于安慰剂组（34% vs 15%），2年无进展生存率显著高于安慰剂组（22% vs 10%）。
奥拉帕利治疗组患者有84%能够维持起始治疗剂量，16%的患者减小了剂量。安慰剂组这一个数字分别为97%和3%。奥拉帕利治疗组患者有5%的患者因为治疗相关的不良事件而终止治疗，安慰剂组这一数字为2%。
总之，由于PARP抑制剂的独特作用机制，让其注定与众不同，目前已在卵巢癌、乳腺癌领域获批使用，让我们静待奥拉帕利在更多瘤种中的拓展，为癌症患者带来更多希望。
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来源：CPhI制药在线
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