研发 | 阿尔茨海默病现转机，Biogen将于2020年初递交Aducanumab上市申请！

2019年10月22日，Biogen重新分析阿尔茨海默病新药Aducanumab的两项III期临床试验EMERGE和ENGAGE大数据集后，宣布EMERGE试验达到主要终点，高剂量Aducanumab可使患者认知能力衰退减少23%（p=0.01）。

此外，基于与FDA就Aducanumab临床试验大数据集的讨论，Biogen预计明年年初递交Aducanumab上市申请，如果获批，Aducanumab将成为β-淀粉样蛋白假说最好的佐证，也会是首款降低阿尔茨海默病患者认知能力衰退的新药。

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD），又称老年痴呆症，是与癌症具有同等威胁的疾病，然而学者对其发病机制还没有明确的认定，β-淀粉样蛋白（Aβ）假说被认为是最主流的成因。围绕Aβ假说，人们做了大量研究，也栽了很多跟头。

2019年3月21日，Biogen和Eisai宣布终止其AD药物Aducanumab的两项III期临床试验（ENGAGE和EMERGE），数据监测委员会发现Aducanumab对于由AD引起的轻度认知功能损伤没有改善作用，很难抵达主要终点。

Aducanumab的失败并不是那么突兀，毕竟过去的15年里，99%的AD临床试验都失败了，如Bapineuzumab（2012）、Gantenerumab（2014）、Solanezumab（2016）、Crenezumab（2019）。

抗Aβ阿尔茨海默病新药开发的失败案例

近日，已宣布退出阿尔茨海默病的Aducanumab似乎出现转机。

2019年10月22日，Biogen结合更大的数据集重新分析了Aducanumab的两项III期临床试验EMERGE和ENGAGE，否定了今年3月份两项III期临床数据无效性的决定，并且根据最新的分析结果宣布EMERGE达到主要终点，ENGAGE依旧无缘主要终点，当日Biogen股价大涨40%！

根据最新的数据分析结果，高剂量Aducanumab可使患者认知能力衰退减少23%（p=0.01），有效提高患者的记忆、方向和语言等认知能力，改善患者清洁、购物、洗衣和独自外出等日常生活能力。

造成相同临床试验不同分析结果的主要原因是，3月份数据无效性是依据2018年12月得到的数据，数据量少且患者接受高剂量Aducanumab的时间短，而最新的数据结果来源于更大的数据集（截止到2019年3月）且患者更充分的暴露于高剂量Aducanumab，具体数据来源区别见下图。

根据Biogen对大数据集的分析，EMERGE试验中高剂量Aducanumab达到主要终点和次要终点，临床痴呆评定量表（CDR-SB）分数降低23%（p=0.01），简易精神量表（MMSE）分数降低15%（p=0.062），AD评定量表认知部分（ADAS-cog）分数降低27%（p=0.01），而ENGAGE试验中无论是低剂量还是高剂量都没有达到主要终点或次要终点。

EMERGE主要终点：

EMERGE次要终点：

ENGAGE主要终点和次要终点：

也有人质疑Biogen，为什么EMERGE和ENGAGE数据具有这样的差异？Biogen认为造成这种差异的原因是，EMERGE临床试验中接受高剂量Aducanumab的患者比例高且时间长。

III期临床试验EMERGE和ENGAGE都包含高低两种Aducanumab剂量，低剂量组为3 mg/kg和6 mg/kg，高剂量组为6 mg/kg和10 mg/kg。ENGAGE先入组患者，EMERGE后入组患者，患者筛选过程中Biogen对高剂量组进行一次修正，改为10 mg/kg和10 mg/kg，这就造成两项临床试验中接受高剂量Aducanumab治疗的患者数量和时间不同，进而影响试验结果。

Biogen对于EMERGE临床试验数据重新分析的结果很满意，外界对于这样的分析结果存在很多质疑，另外在ENGAGE数据中还展现出更不好的迹象（CDR-SB和MMSE），对于这些质疑Biogen将在今年年底展现详细数据。

Biogen和外部顾问及FDA讨论后，表示有信心让Aducanumab上市销售，并将于2020年年初向FDA递交上市申请。

现在的问题是FDA会不会同意Aducanumab上市？从近来上市的新药来看，FDA会倾向于同意针对未满足医疗需求的新药上市，阿尔茨海默病就属于这一类。然而，一般情况下需要两项III期试验的积极结果才能通过FDA审批，Aducanumab两项III期临床试验，一项成功，一项失败，这样的数据能否说服FDA？

如果获批，Aducanumab将成为首款治疗阿尔茨海默病的新药，也会成为β-淀粉样蛋白假说最好的佐证，激励更多药企再次投入到抗β-淀粉样蛋白抗体的研发中。

参考来源：

1.Biogen resurrects aducanumab, arguing expanded data set supports FDA filing in Alzheimer's

2.In a stunning turnaround, Biogen says that aducanumab does work for Alzheimer's - and they're prepping a pitch to the FDA

3.Biogen官网

作者简介：知行，用简单的语言讲述不简单的未来，一个不断前行的医药人。

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来源：CPhI制药在线

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