免疫 | O药+瑞戈非尼创新高，打破MSS肿瘤不能从免疫治疗获益的魔咒

微卫星稳定（MSS）型肠癌约占晚期肠癌的95%，这类患者的免疫治疗一直是难以破解的困局。不同于微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复基因缺失（dMMR）型肿瘤，免疫治疗对MSS型肠癌几乎无效，如何将这类肿瘤从"冷肿瘤"变为"热肿瘤"，是业界正在探索的方向。近期一项Ⅰb期研究以瑞戈非尼联合纳武利尤单抗（O药）为治疗方案，为MSS肠癌带来了33%的客观缓解率，MSS型肠癌免疫治疗困局的破解或许有望。

研究共纳入50例晚期胃癌或结肠癌患者，其中胃癌和结肠癌各25例，既往接受的中位治疗线数为3线（2-8），入组后接受瑞戈非尼+纳武单抗治疗，在Dose-escalation阶段评估最大耐受剂量，分为3组：①瑞戈非尼80mg/d，21天一周期，停药7天；②瑞戈非尼120mg/d，21天一周期，停药7天；③瑞戈非尼160mg/d，21天一周期，停药7天。三组均联合nivolumab 3mg/kg q2w。

在瑞戈非尼推荐剂量内，剂量递增期间，应用瑞戈非尼剂量160 mg组的患者中观察到3例出现DLT（剂量限制性毒性），包括不良反应等级为3的斑丘疹、黏膜炎和蛋白尿，在应用瑞戈非尼剂量80~120mg的患者中则未观察到DLT。

在瑞戈非尼120 mg的增强剂量队列中，由于患者出现的一些3级皮肤相关毒性，而将剂量减少至80 mg。其中，17例患者发生≥3级治疗相关不良事件，常见事件（＞5％）为皮疹（14％），手掌-足底红斑（10％）和蛋白尿（8％）。

目前为止，总体客观缓解率（ORR）为40%（95%CI 26～55），疾病控制率（DCR）为88%（95%CI 76～96）（如下图1所示）。其中GC患者治疗反应率为44％，所有对治疗存在响应GC患者均微卫星稳定（MSS）；MSS的CRC患者治疗反应率为33％（如下图2所示），CRC患者人群的总体治疗反应率为36%。

       图1 瑞戈非尼不同剂量人群治疗反应情况

       图2 结直肠癌、胃癌患者人群治疗反应情况

瑞戈非尼增强免疫疗效的机理

免疫治疗联合靶向药物，已经进行了很多研究探索，包括联合MEK抑制剂、HER2单抗、PI3K抑制剂，以及目前比较火热的抗血管生成的TKI类药物。特别是和抗血管生成抑制剂联合，取得了较好的疗效。为什么靶向VEGFR的小分子靶向药物和PD-1单抗联合具有增敏效果呢？

因为VEGFR在几种肿瘤中都高表达，包括肿瘤细胞和Treg细胞。Treg细胞表面的VEGFR是有功能的，VEGFR是一个负性免疫调节剂。当发生肿瘤时，肿瘤细胞会分泌VEGF，调高Treg细胞的功能，主动抑制免疫系统，让肿瘤细胞得以存活。因此，抗VEGFR的小分子靶向药物，不仅能够抑制肿瘤血管形成，对Treg细胞也有负性调节作用，从而调高了机体的免疫功能。

此外，最近的研究发现，瑞戈非尼除了对Treg细胞起作用，对CSF-1R系统也起一定的调节作用。CSF-1R在巨噬细胞表面高表达，小鼠动物实验发现，瑞戈非尼不但可以通过抑制VEGFR而调低Treg细胞的功能，同时也可以通过抑制CSF-1R来增强肿瘤免疫相关的吞噬作用。因此，联合瑞戈非尼，不仅可以增强T细胞活性，同时可以上调巨噬细胞的吞噬功能，从两条通路上加强PD-1单抗的疗效。

本研究通过瑞戈非尼的剂量爬坡与纳武利尤单抗联合治疗的尝试，初步观察到了较好的抗肿瘤活性，并提示了免疫联合靶向治疗的目标人群，从而为预测及评价免疫联合靶向治疗的疗效提供了可能。打破了MSS肿瘤不能从免疫治疗获益的魔咒。

参考来源：https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.2522 

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来源：CPhI制药在线

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