研发 | 美国乳腺癌大会SABCS落幕 全球新药进展先睹为快
乳腺癌领域的国际性会议--美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）于近日落下帷幕，会上精彩不断，多个新药报道研究进展，有哪些创新疗法在本次会议亮相呢？让我们一睹为快。
DESTINY-Breast01数据更新：mOS为24.6月，后线挽救地位稳固
DESTINY-Breast01 是一项单臂、开放、全球多中心2期临床研究，评估了 DS-8201（5.4 mg/kg）作为单药疗法治疗 HER2 阳性、转移性乳腺癌患者安全性和有效性，本次大会公布了研究的最新数据，截止2020年6月8日的数据，与2019年8月1日的数据相比，中位随访时间从11.1个月增加至20.5个月，37例患者（20.1％）仍在接受治疗。确认的ORR为61.4％（12个CR），DOR为97.3％（95％CI，93.8-99.1）;中位反应持续时间为20.8 个月；更新的mPFS为19.4 个月（95％CI，14.1 mo-NE）；12个月OS率为85％（95％CI，79％-90％），在18个月OS率为74％（95％CI，67％-80％）。初步的mOS为24.6 个月（估计为35％的成熟度）。DS8201的安全性与先前报道的相似。经过9个月的随访，仅报告了3例新的DS8201相关性间质性肺病（ILD）。
此外，大会还公布了 DESTINY-Breast05-08的研究设计：
DESTINY-Breast05：多中心的，随机的，Ⅲ期临床试验，旨在评估DS8201与T-DM1新辅助治疗高危或有残留浸润性淋巴结的HER2阳性原发性BC患者的疗效。
DESTINY-Breast06：全球性，随机，多中心，开放的Ⅲ期临床试验。评估了DS8201联合化疗治疗内分泌进展的HR +、HER2低表达转移性乳腺癌的疗效和安全性。
DESTINY-Breast07：评估DS8201联合用药在HER2阳性晚期或转移性乳腺癌患者的安全性和初步抗肿瘤活性的1b / 2期临床试验。
DESTINY-Breast08：多中心，开放标签，两部分的研究，评估DS8201联合治疗HER2低表达，HR +/HR- MBC的患者的安全性，耐受性和药代动力学。
泛HER酪氨酸激酶抑制剂——Neratinib
Neratinib是一种口服的不可逆的泛HER（HER1，HER2，HER4）酪氨酸激酶抑制剂，2020 SABCS会议更新了II期篮子试验（SUMMIT）neratinib+曲妥珠单抗+氟维司群（N+T+F）联合治疗HR+/HER2-转移性乳腺癌的数据。研究共纳入46例患者，其中30例患者具有RECIST可测量的病灶并且可以评估疗效。
常见的AE是腹泻，其中15例（33％）患者报告3级腹泻（无4级腹泻），10例患者（22％）因腹泻而减少了neratinib剂量，但没有患者因此停止治疗。
该研究表明，N + T + F这一联合方案在经过多线治疗的HR+/HER2-转移性乳腺癌中显示出令人鼓舞的临床活性，包括之前接受过氟维司群和/或CDK4/6抑制剂治疗的患者。虽然3级腹泻的发生率高于单药neratinib，但可以通过洛哌丁胺预防。
HER3靶向ADC——U3-1402
U3-1402是靶向HER3的新型抗体偶联药物（ADC）。HER3属于人类表皮生长因子受体（HER）家族成员，HER3靶点的治疗潜力长期以来被低估。近年来，HER3在多种人类癌症中表达升高已被观察到，并与实体肿瘤患者较差的生存率有关。对其潜在机制的研究表明HER3表达导致EGFR/HER2-TKI耐药是癌症治疗失败的主要原因之一。HER3信号的激活也被证明可以促进癌症转移。此外，HER3突变的激活也突出了HER3作为直接治疗靶点的作用。
SABCS会议上公布了一项I/II期研究，旨在探索U3-1402在HER3过表达的转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。
该研究共纳入172例患者（114例[66％]为HR + / HER2-MBC）。中位年龄为56岁，U3-1402的中位治疗时间为5个月。101例患者（59％）因疾病进展而中止，15例患者（9％）因AE而中止。
最常见的≥3级治疗紧急不良事件(TEAEs)是中性粒细胞减少症（43例[25％]），血小板减少症（39例[23％]），白细胞减少症（28例[16％]）和贫血（31例[18％]）。有9例患者（5％）出现了与治疗相关的间质性肺疾病，包括1例5级AE。
85例HR + / HER2-乳腺癌患者在剂量扩展阶段通过盲法独立中央审查(BICR)评估了疗效。在接受4.8 mg / kg剂量治疗的HR + / HER2- / HER3 高表达的33例MBC患者中，10例（30％）出现缓解（均为PR），CBR（CR+ PR +SD ≥6个月）为45％（15/33）。
在接受6.4 mg / kg剂量治疗的HR - / HER2- / HER3高表达的31例MBC患者中，3例（10％）出现缓解（均为PR），CBR为16％（5/31）。
在接受6.4 mg / kg剂量治疗的HR + / HER2- / HER3低表达的21例MBC患者中，6例（29％）出现缓解（均为PR），CBR为33％（7/21）。
该研究显示，在经过多线治疗的HR+/HER2?/HER3表达的MBC患者中，U3-1402表现出了具有临床意义的抗肿瘤活性，其安全性与既往报道的一致。
骨髓保护剂——trilaciclib
Trilaciclib用于在化疗期间保留骨髓和免疫系统功能。Trilaciclib此前曾在2019年被FDA授予突破性治疗称号。今年9月，FDA已批准Trilaciclib的新药申请（NDA）优先审查，以治疗接受化疗的小细胞肺癌（SCLC）患者。
Trilacilib联合化疗对比单纯化疗治疗转移性三阴性乳腺癌多中心开放标签Ⅱ期随机研究最终分析公布。142例转移性三阴乳癌患者随机为化疗组、Trilacilib联合化疗间歇给药组和Trilacilib联合化疗连续给药组。
结果显示：Trilacilib联合化疗（组2和组3）及化疗组的中位PFS分别为9个月和5.7个月（HR0.62 95%CI0.36-1.10）;中位OS分别为19.8个月和12.6个月（HR0.37 95%CI0.21-0.63），Trilacilib降低了63%的死亡风险。
亚组分析显示，联合组在PDL1阳性患者中获益更大。
总之，三阴乳癌的治疗方法有限，尤其是针对驱动基因阴性的患者，化疗是患者的主要选择，Trilaciclib的加入，大大改善了患者OS,为三阴乳癌患者带来了更好的生存获益。
FGFR抑制剂--Erdafitinib
成纤维细胞生长因子受体家族 (FGFR) 属于受体酪氨酸激酶家族(RTKs)，据报道，实体瘤中约有7.1%的肿瘤样本存在FGFR功能异常。Erdafitinib是一种有效的、具有口服活性的泛FGFR酪氨酸激酶抑制剂。目前已被美国FDA批准用于在铂类化疗期间或化疗后出现疾病进展的且具有FGFR3或FGFR2基因突变局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗。
2020 SABCS会议上，公布了一项Ib期探索了erdafitinib联合哌柏西利和氟维司群治疗FGFR扩增的ER+/HER2-转移性乳腺癌的疗效。研究共纳入26例患者，结果显示：
与氟维司群/哌柏西利联合使用时，erdafitinib的MTD为6 mg。没有观察到药物相互作用。8例患者由于在首次肿瘤评估之前就已中止治疗（主要是由于AE），因而无法评估其抗肿瘤效果。
在18例可评估的患者中：7例疾病进展（PD），8例疾病稳定（SD，其中4例因AE中断治疗），3例未完成首次肿瘤评估，4例仍在接受治疗。
中位PFS为3个月，CBR为28％。但是，在6例高FGFR1扩增（FISH FGFR1：CEP8比率> 5；基因拷贝数> 10）和2例FGFR3扩增患者中均观察到较高的PFS（6个月）。
以上就是这次大会的重磅研究内容，我们期待更多新药新方案在乳腺癌领域绽放光彩。
参考来源：
1.PD1-09 Safety and efficacy results from the phase 1/2 study of U3-1402, a human epidermal growth factor receptor 3 (HER3)-directed antibody drug conjugate (ADC), in patients with HER3-expressing metastatic breast cancer (MBC);
2.https://www.sabcs.org/2020-SABCS/2020-SABCS-Overview;
3.Loibl S, Marmé F, Martin M, et al. Phase III study of palbociclib combined with endocrine therapy (ET) in patients with hormone-receptor-positive (HR+), HER2-negative primary breast cancer and with high relapse risk after neoadjuvant chemotherapy (NACT): First results from PENELOPE-B. Presented at: 2020 Virtual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 8-11, 2020. Abstract GS1-02;
4.https://sabcs.onlineeventpro.freeman.com/live-stream/19758218/General-Session-2.
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