关注 | JAK抑制剂深陷安全性风波，恒瑞、信达等均有布局
近年来，随着JAK抑制剂屡屡报道出安全性问题，监管机构对该类药物的适应症扩展和新药申请审查愈加谨慎。
在过去的几个月，FDA对JAK抑制剂类药物多次作出审查延迟决定，引发生物制药行业高度关注。其中四个遭遇审查延迟决定的项目（包括艾伯维、礼来和辉瑞公司的Rinvoq、Olumiant、abrocitinib和Xeljanz），FDA将在第3季度作出最终的决定。
就在9月1日，FDA又对辉瑞的Xeljanz、艾伯维的Rinvoq和礼来的Olumiant这三款JAK抑制剂新增安全警告，并要求辉瑞、艾伯维与礼来在药品说明中明确标识“患者在接受治疗后具有心脏安全和致癌风险。”
随着FDA再次新增黑框警告并多次延长已上市产品扩张适应症的审查期、市场降低产品长期销售预期……用药安全性问题已经成为JAK抑制剂研发与商业化面临的极大挑战。即便如此，由于JAK是多种疾病的靶点，各JAK抑制剂生产商对这一领域依然看好，国内也有多家药企布局，下面具体了解一下。
JAK与疾病的关系
JAK是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶，可介导细胞因子产生的信号，并通过JAK-STAT信号通路传递下去。大多数细胞中存在两条传导细胞因子刺激信号的基本途径：Ras-MAPK途径和JAK-STAT途径。前者在研究多种生长因子的信号传导中发现，可能主要与传递细胞增殖信号有关；后者发现于干扰素的信号传导研究中，现在已知在几乎所有细胞因子如（IL-6、IL-12、IL-10、INF-γ等各类细胞因子）信号的传递中，该途径都发挥着重要的作用。
研究表明，JAK-STAT信号通路是炎症和癌症的关键信号通路，与红细胞增多症、血小板增多症、白血病、骨髓纤维化等血液相关疾病，及RA、强直脊柱炎、红斑狼疮、牛皮癣、白癜风等自身免疫疾病的发生息息相关。JAK属于非受体蛋白酪氨酸激酶家族, JAK共有JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四种亚型，亚型之间有重叠的结合对象。目前JAK1已经成为炎症、癌症、免疫等疾病的靶点；JAK2成为血液系统相关疾病的靶点；JAK3成为自身免疫性疾病的热门靶点。
JAK信号通路（来源：参考1）
恒瑞、信达等均有布局
JAK抑制剂作为研发热点，国内恒瑞、信达、微芯、泽璟等均有布局。众多研发者中，恒瑞的JAK抑制剂SHR0302进展最快，已进入III期临床。
恒瑞——SHR0302
SHR0302是一种小分子JAK1激酶选择性抑制剂，为恒瑞自主研发且具有知识产权。目前，评价SHR0302治疗传统合成缓解病情抗风湿药物（csDMARDs）反应不佳的中重度活动性类风湿性关节炎（RA）的疗效与安全性的III期临床研究正在进行中。另外恒瑞也正在开展 SHR0302 关于特应性皮炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎的 II 期临床；此外，早在 2018 年 SHR0302 片用于克罗恩病的临床试验获 FDA 批准。
信达/Incyte公司：itacitinib
itacitinib是一款新型、高效、选择性抑制JAK1信号通路的小分子抑制剂。此前，信达生物曾与Incyte公司达成独家授权许可协议，推进包括itacitinib在内3款抗肿瘤新药的单药或联合治疗在大中华区的临床开发与商业化。
2019年11月，由这两家公司联合申报的itacitinib在中国获得临床试验默示许可，拟开发适应症为移植物抗宿主病。
微芯生物：CS12192胶囊
CS12192是由微芯生物自主物研发的一款JAK3激酶抑制剂，同时也可部分抑制JAK1和TBK1激酶。研究发现，CS12192不但能有效抑制免疫细胞过度活化介导的炎症，同时也可通过抑制TBK1减轻免疫细胞的组织侵袭，带来更好的疗效和安全性，有望为自身免疫相关性疾病临床治疗提供一种新的差异化治疗选择。今年6月，该产品在中国获得两项临床默示许可，拟开发适应症为类风湿性关节炎。
泽璟制药：杰克替尼
杰克替尼是泽璟制药通过其精准小分子新药研发及产业化平台中的药物稳定技术，自主研发的JAK激酶小分子抑制剂，属于1类新药，分别有片剂和乳膏两种剂型。目前，泽璟制药正在进行杰克替尼片治疗活动性强直性脊柱炎、重症斑秃和中高危骨髓纤维化的II期临床试验，以及两项针对移植物抗宿主病和特发性肺纤维化的I期试验。
显然，JAK抑制剂无论是在全球，还是在中国，仍处于火热阶段，有极大潜力等待发掘。国内多家公司布局JAK抑制剂研发，分别处于不同临床研发阶段。可以预见，JAK抑制剂具有诱人的市场空间，但也将面临激烈的竞争和潜在的安全风险。如同许多产品的迭代升级一样，如果JAK抑制剂在安全性和耐受性方面的问题得以解决，将会催生更多新一代疗法。
参考资料：
1. Schwartz et al., (2017). JAK inhibition as a therapeutic strategy for immune and inflammatory diseases. Nature Reviews Drug Discovery. https://doi.org/10.1038/nrd.2017.201；
2. https://www.biospace.com/article/pfizer-s-ra-hopeful-fails-to-meet-co-primary-endpoint-in-safety-study/；
3. https://endpts.com/pfizers-xeljanz-flunks-its-post-marketing-safety-study-renewing-harsh-questions-for-jak-class/.
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