前沿 | 政策逐步完善，资本助力加速，iPSC潜能无限
9月，Adaptimmune Therapeutics公司宣布与罗氏旗下基因泰克公司达成一项战略合作与许可协议，共同开发和商业化治疗癌症的同种异体细胞疗法。
Adaptimmune公司将负责利用诱导多能干细胞（iPSC）衍生同种异体细胞技术平台来生成T细胞，基因泰克公司将负责设计T细胞受体（TCR）。双方将联合开发靶向5种癌症相关靶点的同种异体T细胞疗法，以及个体化同种异体T细胞疗法。
根据协议，Adaptimmune公司将获得1.5亿美元的前期付款，并且有可能获得超过30亿美元的研发、监管和推广里程碑付款。
iPSC的优势
多能干细胞（Pluripotent Stem Cells, PSC）是一种可在体外无限扩增，并能分化为所有三个胚层的细胞，这两个特性使其成为细胞疗法最适合的细胞来源。多能干细胞的代表包括胚胎干细胞（Embryonic Stem Cells, ESC）和诱导性多能干细胞（induced Pluripotent Stem Cells, iPSC）。
目前，以CAR-T为代表的细胞疗法虽然已经显示出了良好效果，但受制于多种因素，其患者可及性面临较大挑战。因此，从健康人中获取细胞进行基因工程改造，制造同种异体的"通用"细胞疗法，是解决目前主流自体细胞疗法局限性的关键策略。
然而，从健康人获得的同种异体细胞又面临着免疫排斥问题，因此这些细胞如果想具有更好疗效，不但需要对其能力进行增强，还需要解除其免疫抑制，大量的基因改造必不可少。
而原代细胞因为其有限的增殖能力，难以进行大量基因编辑。而iPSC由于可以无限制增殖并且可以成功分化为淋巴细胞，使其有潜力解决原代细胞所面临的限制。
iPSC的特征在于它可以像胚胎干细胞一样几乎无限制的增殖，而且可以成功地被分化为淋巴细胞，从而为生产T细胞，NK细胞等细胞疗法提供了一个可再生的细胞来源。这一特征解决了原代细胞来源有限，扩增程度有限的挑战。
此外，iPSC细胞在体外易于接受基因工程改造，这让它们有潜力可以接受多轮的基因编辑，转基因导入等基因工程优化步骤，从而增强它们的效力、持久性和应用范围。相比之下，原代细胞接受多轮基因工程改造的潜力有限。
结合以上两个特点，iPSC还可以用于开发经过基因工程改造的细胞系，采用由这种细胞系分化得到的细胞所开发的疗法更加安全有效，且标准性强。
从血液细胞生成iPSC，然后制造细胞疗法的过程
（图片来源：参考2）
iPSC研究受追捧，资本助力加速
iPSC自被发现以来，便代表着一个极具商业价值的市场领域。根据2020年iPSC全球市场报告显示，2018年全球iPSC市场价值约为19.8亿美元，预计到2022年将以9.2％的复合年增长率增长至28.2亿美元。
目前，全球也有多家公司参与研发基于iPSC技术的细胞治疗方式，全球而言也大多处于刚刚起步阶段，诸如Fate Therapeutics、Takeda Pharmaceutical、Cynata Therapeutics、BlueRock Therapeutics、Sana Biotechnology、Vertex Pharmaceuticals、Heartseed、Century therapeutics、Shoreline Biosciences、Aspen Neuroscience等等均参与其中。目前，Allogene Therapeutics，Shoreline Biosciences， Fate Therapeutics等新兴生物技术公司大都开发基于iPSC细胞分化生成的"即用型"细胞疗法。
国内企业更是处于刚刚起步阶段，目前主要有诸如刚刚完成融资的士泽生物、百济神州、加科思、艾尔普再生医学、北京呈诺医学、中盛溯源、霍德生物、武汉睿健医药、艾凯生物、赛元生物、爱萨尔生物、三启生物等超过10家干细胞企业参与到iPSC研发当中。
考虑到iPSC技术的巨大潜力，在全球范围内，对这种细胞类型的研究的资助一直在加速。例如，美国国立卫生研究院(NIH)每年在干细胞研究项目上投资15亿美元；国家共济失调基金会（NAF）也一直在鼓励研究机构进行iPSC研究；加州再生医学研究所（CIRM）曾斥资30亿美元支持干细胞研究等。
国内方面，2021年作为"十四五"开局之年，"干细胞研究与器官修复"再被科技部列为"十四五"国家重点研发计划之中。5月11日，国家科技部发布《干细胞研究与器官修复，重点专项2021年度项目申报指南》，拨款5亿用于干细胞科研，部署5项重点任务，拟支持17个项目。这充分体现了国家从科技创新体制的国家顶层设计中对干细胞与再生医学领域的高度重视。
iPSCs的临床试验发展
自iPSC技术被发现以来，干细胞生物学和再生医学取得了重大进展。如今，iPSCs的商业化方法主要包括：药物开发与发现（为药物的发现、鉴定和筛选、靶标验证等提供生理相关细胞）；毒理学筛查（用于评估活细胞内化合物或药物的安全性）；个性化医疗（与CRISPR等基因编辑技术的结合）；细胞疗法（iPSC来源的CAR-T、NK、间充质干细胞疗法等）；疾病模型。
iPSC应用领域
（图片来源：bioinformant.com）
iPSCs来源的细胞已经越来越多地被用于临床前试验和临床试验中，第一个使用iPSCs的临床试验开始于2008年，到2020年，这个数字上升到超过50个。
2006-2020年涉及iPSC的临床试验数量
（图片来源：bioinformant.com）
在2006年发现iPSC后，用了7年时间，在2013年由日本政府批准了首个将iPSC衍生的细胞产品移植到人体的临床试验。从2013年到现在，使用人类iPSC衍生的细胞类型的多个临床试验和医生主导的研究已经在全球多个地区启动。
iPSC衍生的细胞疗法作为其治疗应用的重要应用领域，2016年迎来其里程碑批准，Cynata Therapeutics启动了全球首个同种异体iPSC衍生细胞产品--CYP-001的正式临床试验，治疗移植物抗宿主病(GvHD)。在这个具有历史意义的试验中，CYP-001达到了所有的临床终点，为治疗类固醇耐药的急性GvHD提供了积极的安全性和有效性数据。
目前，Cynata正在将其iPSC衍生的间充质干细胞（MSCs）推进至COVID-19相关并发症、GvHD和严重肢体缺血(CLI)的II期临床试验。另外，该公司还在进行一项大规模III期临床试验，利用其iPSC衍生的MSC（CYP-004）治疗440例骨关节炎（OA）患者。这是世界上第一个涉及iPSC衍生的细胞疗法进入III期临床试验，也是有史以来规模最 大的一次。
政策逐步完善，推动iPSC产业潜能释放
我国对于干细胞技术非常重视，在上世纪90年代初就制定了《人的体细胞治疗及基因治疗临床研究质控要点》等一系列规范文件来促进干细胞研究及临床产业的发展，国家相关政策不断发布，对于细胞治疗行业起着巨大的推动作用，同时它也避免了细胞治疗行业临床转化不规范化的使用。
我国的干细胞政策总体上是大力支持，可分为三个阶段。
第一阶段，政策大力支持干细胞研究，上世纪 90年代至 2008年
1993 年《人体细胞治疗及基因治疗临床研究质控要点》
1995 年《脐带血造血干细胞库管理办法（试行）》
1999 年《人体细胞治疗申报临床试验指导原则》
2001 年《脐带血造血干细胞治疗技术管理规范（试行）》
2003 年《人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》
2006 年《人体器官移植技术临床应用管理暂行规定》
第二阶段，政策上强调安全，导向以稳妥为主，2009年－2012年
随着干细胞行业快速发展，在干细胞治疗技术的临床转化领域也逐渐出现了一些不规范的应用，导致干细胞行业乱象横生。
2009 年干细胞被划为需要严格管制的＂第三类治疗技术＂
2012 年《关于开展干细胞临床研究和应用自查自纠工作的通知》，叫停正在开展的未经批准的干细胞临床研究和应用项目
第三阶段，干细胞发展进入快车道，政策上大力促进，2013年至今
2013 年《人胚胎干细胞研究伦理指导原则》
2015 年《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）》
2015 年《关于开展干细胞临床研究机构备案工作的通知》
2016 年《关于延长脐带血造血干细胞库规划设置时间的通知》
2017年《细胞库质量管理规范》
2017 年《干细胞通用要求》
2017 年《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》
2020 年《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（征求意见稿）》
2020 年《人源性干细胞及衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则（征求意见稿）》
2020 年《关于推动我国细胞产业高质量发展的提案》
2021年8月17日，国家药品审评中心（CDE）公开征求《人源性干细胞产品药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》意见，旨进一步规范和指导干细胞产品的药学研发和申报，促进干细胞产业发展。
干细胞技术一直以来被誉为继药物治疗和手术治疗之后的第三次医学革命，为一些严重及难治性疾病的治疗带来了希望，也受到业界广泛关注。世界范围的干细胞应用研究为解决许多难治性疾病问题提供了新的治疗机遇，并且已在组织修复、基因治疗、自身免疫性疾病、神经变性性疾病、肿瘤等多种适应症领域中开展临床研究。
但是iPSC的研究门槛较高、工艺较为复杂、培养周期较长，在药学研究方面，原始阶段涉及的内容较多。所以对于整个iPSC在药学质量上的提高还需要行业内共同的努力。
随着政策的不断完善、技术研究的逐渐成熟，相信国内在iPSC领域将很快迎来一个爆发期，疾病的治疗也会迎来更多选择。
参考来源：
1. https://www.biospace.com/article/adaptimmune-and-genentech-collaborate-on-5-off-the-shelf-allogeneic-t-cell-therapies/；
2.Nianias and Themeli., (2019). Induced Pluripotent Stem Cell (iPSC)-Derived Lymphocytes for Adoptive Cell Immunotherapy: Recent Advances and Challenges. Curr. Hematol. Malig. Rep., doi: 10.1007/s11899-019-00528-6.
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