立足神经疾病视野，以综合研究平台赋能创新药物治疗
随着老龄化时代的到来，各种神经疾病的发病趋势也在加剧，但关于阿尔茨海默症、帕金森病、渐冻症等疾病的疗法开发却依旧乏善可陈。在神经药物开发的过程中，研究人员通常会利用基因编辑或者药物诱导的小鼠模型进行表型验证，并进一步对潜在药物进行药理药效评价，同时也需要通过标准的行为学检测来评估宏观水平的变化，以此实现一系列完整的神经科学研究。但在实际的项目场景下，需要考虑到疾病模型种群的稳定性和实验鼠龄的统一性；可能会纠结于给药方式的选择；且行为学实验的研究结果难以重复，自行购置的设备使用频率较低、损耗较大；脑部取材需要花费较长时间来摸索实验。
针对以上诸多疑难杂症，赛业生物搭建了以神经退行性疾病为特色的神经疾病CRO服务平台，可以为科研人员提供神经疾病模型构建、行为学分析、药效评价分析等全流程服务。
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以神经退行性疾病为特色的
神经疾病CRO服务平台
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丰富的神经疾病模型
01.基因编辑
针对阿尔茨海默病、帕金森病、渐冻症等神经疾病，赛业生物开发一系列基因编辑小鼠模型，同时针对研究人员的需求，也可定制或合作开发基因编辑小鼠模型，如基因敲除、基因敲入、点突变、人源化小鼠模型及大小鼠手术疾病模型，加速神经药效学验证实验的开展。
神经相关的小鼠资源库
神经疾病 | 相关基因 | 打靶类型 |
阿尔茨海默症 （AD） | App/Psen1 | Mutant |
Trem2 | Mutant、KO | |
帕金森病 （PD） | Snca | Mutant、Humanization |
Lrrk2 | Mutant | |
渐冻症 （ALS） | Sod1 | Mutant、CKO |
Fus | KO、CKO | |
Tardbp | Humanization | |
亨廷顿病 （HD） | Htt | KI |
焦虑相关 （Anxiety） | Rgs2 | KO、CKO |
自闭症 （Autism） | Tbx1 | CKO |
Shank3 | KO、CKO | |
Cacna1C | KO、CKO | |
Cntnap2 | KO、CKO | |
抑郁症 （Depression） | Slc18A2 | CKO |
Psmd1 | KO、CKO | |
Tph2 | KO、CKO | |
脊髓小脑性 共济失调 | Atxn3 | Humanization |
额颞叶痴呆 （FTD) | Mapt | Humanization |
脊髓性肌萎缩 （SMA) | Smn1 | Humanization |
Smn2 | KI |
注：进入小鼠资源库，查询神经领域相关的更多KO/CK小鼠，快至2周发货，点击了解。
定制神经疾病大小鼠模型
TurboKnockout-Pro基因编辑小鼠
TurboKnockout-Pro基因编辑技术，是将赛业自主研发的TurboKnockout技术与BAC重组技术进行了融合创新，不仅具有传统ES打靶技术成熟、修饰准确、效果稳定等优点，更是使得传统ES打靶技术减少两代繁育时间，制作周期缩短至仅需6个月。
CRISPR-Pro基因编辑大小鼠
CRISPR-Pro技术采用独特的受精卵处理方式让受精卵偏好同源重组修复路径，大大提高同源重组效率，使得DNA大片段敲入（KI）及条件性敲除（CKO）得以实现。
02.药物诱导
动物模型 | 运动缺陷 | 黑质神经元丢失 | 纹状体多巴胺缺失 |
MPTP Mice | 活动减少, 行动缓慢 | 重度减少 | 重度减少 |
6-OHDA rat | 活动减少, 行为改变 | 重度减少 | 重度减少 |
另外，依托于严格质量管理的模式动物研究中心，我们可以为科研人员提供大小鼠的代繁育、快速繁育、胚胎/精子的冻存与复苏等项目，能一次性提供满足实验数量要求且出生年龄一致的大小鼠，为下游的动物实验保驾护航。
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精细化注射给药
在建立神经疾病模型之后，可以通过对动物进行体内注射给药，来观察其机体功能、代谢等方面的变化。基于平台专业团队在精细化操作项目上提供的技术支持，我们可以根据你的实际需要，采用脑立体定位注射、鞘内注射、脑室内注射、脑内注射等多种方式完成稳定的给药服务，以及神经系统组织取材工作。
左右滑动查看更多注射方式
图片来源：encapsula[1]
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多功能神经行为学平台
自建大小鼠神经行为学平台拥有充分的动物实验空间和专业行为学实验设备，可提供Y迷宫、高架十字迷宫、旷场、转棒、水迷宫等项目。平台配备了行为观察记录分析软件，全面准确地反映大小鼠的行为状态，并可以同步分析多种数据流；且建立国际认可规范的神经行为学研究标准，以提高实验之间的可比性和可重复性。研究人员可委托平台进行行为学实验，也可选择在我们的模式动物中心自行开展实验，并获得动物模型专家的高质量技术支持。
服务项目 | 研究分类 | 适用疾病 |
Y迷宫 | 学习记忆类、精神情绪类 | 阿尔茨海默病、亨廷顿病、焦虑/抑郁症、智力障碍、精神疾病、工作记忆评估 |
高架十字迷宫 | 精神情绪类 | 焦虑/抑郁症、精神疾病、神经疾病并发焦虑 |
旷场 | 精神情绪类、运动平衡类 | 阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎性侧索硬化症、精神分裂症、焦虑/抑郁、亨廷顿病 |
新物体识别 | 学习记忆类 | 阿尔兹海默病、亨廷顿病 |
转棒 | 运动平衡类 | 帕金森病、肌萎性侧索硬化症、脊髓性肌萎缩、脑卒中、神经疾病伴发运动障碍 |
水迷宫 | 学习记忆类、运动平衡类 | 阿尔茨海默病、血管性痴呆、亨廷顿病、智力障碍、记忆类药物评估 |
悬尾/强迫游泳 | 精神情绪类 | 抑郁症 |
热板 | 感觉类 | 痛觉过敏/丧失 |
抓力 | 运动平衡类 | 帕金森病、亨廷顿病、渐冻症 |
三箱 | 社会行为类、学习记忆类 | 自闭症、亨廷顿病 |
平衡木 | 运动平衡类 | 帕金森病、亨廷顿病、渐冻症 |
左右滑动查看实验设备
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神经药效评价体系
在专业的病理实验室和先进的实验设备的有力保障下，我们能为你接入下游的药物药效服务平台，通过生理生化分析、病理学分析、代谢分析、基因与蛋白表达分析、细胞功能检测等一系列检测实验，完成切实有效的药物评价，让你更好地利用表型验证找到合适的药物和准确的研究结论。
服务类型 | 服务内容 |
生理生化分析 | 血常规（五分类血球分析（带网质红细胞））、凝血常规、肝功能、肾功能、血糖、血脂、心肌酶、C反应蛋白(CRP)、电解质、血气、血液粘度、肿瘤因子、抗氧化因子、免疫因子等 |
病理学分析 | 组织标本的取材固定、脱水、包埋、切片、HE染色、特殊染色，并可提供病理标志物的检测、蛋白质的定位表达分析、细胞增殖与凋亡分析、基因的原位表达分析等 |
代谢分析 | 胰岛素耐受实验（ITT）、葡萄糖耐受实验（GTT）等 |
基因与蛋白表达分析 | PCR、RT-PCR、qPCR、OD定量、ELISA检测、蛋白抽提定量、RNA抽提、Southern Blot、Western Blot、引物设计及合成等 |
细胞功能检测 | TransWell侵袭、细胞迁移、流式检测平台可承接的细胞周期、细胞增殖、细胞凋亡等 |
研究案例——以阿尔兹海默症为例[2]
▶ AD疾病模型构建
GRK5调控GSK3β，但其本身以前并未发现与AD存在关系。因此，在APP/PS1小鼠模型的基础上对GRK5进行突变，使其丧失功能，构建新的基因-疾病模型；同时也使用SH-5YSY细胞系进行基因改造，构建细胞模型。
▶ 药物处理
在APP/PS1-GRK5 KO模型中进行蛋白抑制，检测通路改变（在体药物反向验证）；在H-5YSY-GRK5 KO模型中进行蛋白抑制和RNA干扰，检测通路蛋白改变（离体验证）。
▶ 水迷宫行为实验
水迷宫检测3月龄、9月龄和14月龄小鼠的记忆功能改变，检测指标为游到逃生平台所经过的距离。
▶ 神经药效评价
检测不同敲除情况下病理分子的改变（GSK3β, pGSK3, tau, ptau），同时，进行活体小鼠检测和细胞系检测。
ELESA检测GRK5的改变；WB检测下游GSK3β的改变；荧光检测GRK5的细胞定位以及病毒诱导GRK5过表达的细胞相关蛋白分布。
参考文献：
[1] https://encapsula.com
[2] Zhao, Jianghao., Zhao, Jianghao., Li, Xiaohui., Chen, Xiongjin., and Cai, Yujie.. "GRK5 influences the phosphorylation of tau via GSK3β and contributes to Alzheimer's disease." Journal of cellular physiology 234.7(2018):10411-10420.
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