温故知新｜孕激素与妊娠期糖尿病的相关性
点击上方蓝字“中华围产医学杂志” →选择关注| 点击右上角“···” → 选择“设为星标 ★ ”
"温故知新"栏目将定期发送杂志往期刊出文章，便于读者在微信平台回顾经典文章，从而推陈出新，为科研工作提供更多灵感。
本文发表于《中华围产医学杂志》2015年1期
引用格式：甘蕾, 李真. 孕激素与妊娠期糖尿病的相关性 [J] . 中华围产医学杂志,2015,18 (1): 64-66. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1007-9408.2015.01.017.
1、我的成果我来说｜陈海天—有妊娠期糖尿病史者再次妊娠发生糖代谢异常的危险因素
2、微小RNA在妊娠期糖尿病子代并发症中的作用3、妊娠期糖尿病与子代新生儿期代谢物水平的关系妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是指妊娠期发生的不同程度的糖耐量异常，可导致早产、巨大儿、死胎、肩难产及产后出血等多种并发症，并增加母体及子代患2型糖尿病的风险。GDM发病的高危因素众多，如高龄、种族差异、妊娠前超重或肥胖、妊娠期体重增长过速及糖尿病家族史等。相关研究发现，孕激素可能参与GDM发病。
人体内孕激素主要由黄体和胎盘分泌，以孕酮为主，包括在孕酮基础上形成的各种衍生物，对月经形成及妊娠有至关重要的意义。在月经的后半个周期，黄体合成和分泌孕激素，大剂量孕激素促进黄体生成素达到峰值，黄体随之萎缩，孕激素和雌激素水平迅速降低，子宫内膜剥脱形成月经。若孕激素水平降低，可导致月经不调。妊娠早期由黄体分泌孕激素维持胚胎发育，若此时孕激素水平偏低可导致流产。妊娠3个月左右，胎盘合成孕激素的能力逐渐增强，黄体功能逐渐减退，胎盘代替黄体分泌孕激素，维持正常妊娠。妊娠晚期如果胎盘合成孕激素的功能发生异常，可导致早产[1]。
临床上使用孕激素类制剂可用于调理月经、预防先兆流产和早产。此外，孕激素还可用于避孕、治疗子宫内膜异位症、改善围绝经期症状等。临床上孕激素类制剂分为天然孕酮和人工合成孕激素，所有的孕激素都含有1个相似的类固醇骨架结构，可分为3个四聚体：孕烷、雌烷和甾烷。人工合成孕激素化学结构复杂，通过对其结构改造，可减少不良反应，合成更安全的制剂。
1.避孕药物中的孕激素：近年来，GDM的发病率逐年增高，发病趋势越来越年轻化，许多学者认为这与口服避孕药的广泛使用相关，孕激素可在一定程度上影响糖代谢。Bender等[2]对肥胖人群的研究发现，长期使用孕激素避孕，例如左炔诺孕酮宫内缓释节育器、依托孕烯的皮下植入制剂，可导致空腹血糖升高和胰岛素敏感性降低，使用时间达到6个月时，空腹血糖值达5.6 mmol/L，已达到美国糖尿病学会（American Diabetes Association，ADA）所定义的糖尿病前期阈值[3]。史慧蓉[4]对有GDM病史者的研究显示，使用口服避孕药者发生糖代谢异常的风险显著高于未使用口服避孕药者。Hedderson等[5]研究显示，有服用孕激素类避孕药史的女性在妊娠晚期更易发生GDM。Xiang等[6]认为，妊娠前使用孕激素避孕药物是GDM患者产后发生2型糖尿病的高危因素之一。
有研究表明，口服避孕药导致GDM可能与孕酮的雄激素样活性相关，服用低雄激素样活性的避孕药发生GDM的概率为16%，而服用高雄激素样活性的避孕药发生GDM的概率可增加至43%[5]。陈敏等[7]发现，雄激素可降低雌鼠的肝脏及脂肪组织中蛋白激酶的磷酸化，导致糖耐量异常。
2. 17α-羟孕酮：17α-羟孕酮为孕酮的衍生物之一，可由孕酮在17α-羟化酶作用下转化而来，主要由卵巢、睾丸、肾上腺和胎盘组织合成和分泌，也可通过化学合成，临床上多用于治疗先兆流产、复发性流产、早产等，其作用与天然孕酮类似。
17α-羟孕酮对糖代谢是否存在影响尚有争议。有学者认为两者无相关性。Wolfe等[8]研究发现，孕激素可降低复发性早产的发生，但对糖代谢无显著影响，17α-羟孕酮组与对照组GDM发病率分别为6%与8%（OR=1.21，95%CI：0.3~4.5）。Ngai等[9]研究显示，肥胖女性（39例，体重指数为34.2±4.7）与非肥胖女性（40例，体重指数为24.8±3.1）使用17α-羟孕酮预防早产，2组GDM发生率差异无统计学意义（P=0.48），但该研究样本量较小。
有研究认为17α-羟孕酮对糖代谢有影响。Waters等[10]的一项多因素logstic回归分析发现，在排除了种族、年龄及体重指数等因素后，使用17α-羟孕酮是GDM发病的独立危险因素，17α-羟孕酮组GDM发生率高于对照组（10.9%与3.6%，P=0.003），且肌内注射的风险高于口服用药。Rebarber等[11]的一项回顾性研究发现，17α-羟孕酮可降低复发性先兆流产的发生，但同时增加GDM的发生风险，17α-羟孕酮组GDM发生率高于对照组（12.9%与4.9%，OR=2.9，95%CI：2.1~4.1）。
孕激素可抑制子宫收缩，妊娠早期和中期血清孕激素水平随妊娠进展而上升，但在妊娠晚期和产后逐渐下降。妊娠晚期孕激素水平降低是分娩诱发的必要因素之一。GDM通常在妊娠中期发病，此时孕激素水平较高[12]，而在产后糖代谢可逐渐恢复正常。
目前对GDM患者体内孕激素水平的研究结果尚不一致。有研究认为，GDM孕妇的孕激素水平高于正常对照组[13-14]。Olszewski等[15]研究则显示，妊娠36周后，GDM患者的孕激素水平低于正常对照组。沈春芳等[16]研究显示，GDM组与正常对照组的孕激素水平差异无统计学意义。Picard等[17]发现，孕激素受体基因敲除雌鼠的空腹血糖水平低于野生型雌鼠，肌内注射葡萄糖后，前者血中胰岛素浓度高于后者，有利于血糖快速下降；此外，C57BL/6糖尿病雌鼠和野生型雌鼠，餐后血糖水平与孕酮水平均相关，孕酮的细微变化也可引起糖代谢变化。
GDM确切的发病机制至今尚未完全明确，有遗传易感学说、胰岛素抵抗学说、氧化应激学说、细胞因子分布及表达异常学说等。孕激素可能通过以下途径参与GDM的发病。
1.孕激素与胰岛素抵抗：多项研究表明，GDM是胰岛素抵抗异常增高和胰岛β细胞功能相对不足的结果[18-20]。孕激素具有抗胰岛素活性，妊娠期高水平的孕激素可能从以下几方面导致胰岛素抵抗。（1）高孕激素水平可增加肝糖原分解、降低骨骼肌细胞对胰岛素的敏感性、增加脂肪细胞对胰岛素抵抗，并减少骨骼肌和脂肪组织中葡萄糖转运蛋白（glucose transporter，GLUT）-4的表达，从而影响糖代谢。Wada等[21]研究认为，孕激素可影响细胞膜表面GLUT-4的易位，从而导致葡萄糖吸收减少。（2）孕激素可抑制胰岛素与胰岛素受体的结合，胰岛素底物受体（insulin receptor substrate，IRS）-1通过磷脂酰肌醇-3-羟激酶（phosphatidyl inositol 3-kinase，PI3K）路径参与糖代谢[22]。高水平孕激素可抑制胰岛素受体的酪氨酸激酶活性，损伤IRS-1的酪氨酸磷酸化，从而导致糖代谢异常[23]。（3）高孕激素状态使胰岛素受体数量表达减少[24]。（4）孕激素可刺激生长激素的分泌，而生长激素可影响多种细胞内信号传导，从而影响胰岛素的敏感性[25]。（5）孕激素可通过氧化应激依赖性的机制参与胰岛β细胞的凋亡[26]。
正常妊娠时，孕激素所致的胰岛素抵抗不足以导致GDM发生，因为胎盘催乳素可诱导胰岛β细胞增殖，代偿性增加胰岛素分泌，以维持糖代谢平衡。发生GDM的孕妇可能妊娠前就存在肥胖等胰岛素抵抗的高危因素，妊娠期胰岛素抵抗加重而发病；也可能胎盘催乳素诱导胰岛β细胞异常增殖。
2.孕激素与瘦素和瘦素受体的关系：孕激素是否可通过调控瘦素及其受体的表达参与GDM发病，目前相关研究较少。瘦素由脂肪细胞分泌产生，参与调控摄食和能量代谢。瘦素可作用于下丘脑的瘦素受体，参与调控食物吸收和能量消耗；还可影响胰岛素的敏感性，调控骨骼肌细胞和脂肪细胞的糖代谢[27]以及肝细胞糖异生[28]。妊娠期母体存在胰岛素抵抗，脂肪组织合成瘦素增多[29]，促进胰岛素分泌。但瘦素通过何种路径参与调控胰岛素的功能，孕激素是否在其中发挥了作用，目前尚不清楚。
瘦素分泌受胎盘合成的多种激素影响，如孕激素、雌激素、人绒毛膜促性腺激素及胎盘催乳素等。陈正琼等[30]研究发现，GDM孕妇血中孕激素和瘦素水平均显著高于正常孕妇，瘦素水平与孕酮水平呈正相关。Stelmanska等[31]研究发现，孕激素可刺激雌鼠脂肪组织增加瘦素分泌，而雄鼠中未发现这种现象。
瘦素是否影响孕激素分泌，目前的研究结论尚不一致。Kumar等[32]发现，瘦素可通过类固醇合成酶促进黄体分泌孕激素。Lin等[33]发现，瘦素可通过丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）途径诱导孕激素合成。而吕立群等[34]发现，不同水平的瘦素对孕激素分泌均无影响。Stock等[35]发现，妊娠期瘦素水平与孕酮水平无相关性。
瘦素功能的发挥是通过与瘦素受体结合实现的。瘦素受体是单跨膜细胞受体，其异常表达可影响信号传导，导致糖代谢紊乱，可能参与GDM发生[36]。Lin等[33]研究显示，瘦素受体可通过MAPK路径调控孕激素合成。郭新宇等[37]发现，孕激素可使瘦素受体表达增加。Miko等[38]研究显示，敲除孕酮诱导阻断因子（progesterone-induced blocking factor，PIBF）的人绒毛滋养层细胞，瘦素受体表达增加。
综上所述，高水平孕激素可能是GDM发病的高危因素之一，但孕激素参与GDM发病的具体机制尚不明确。现有研究显示，孕激素参与胰岛素抵抗，从而影响糖代谢。但孕激素与瘦素的相互作用机制复杂，尚待进一步研究。
参考文献
[1]Szekeres-Bartho J, Wilczynski JR, Basta P, et al. Role of progesterone and progestin therapy in threatened abortion and preterm labour[J]. Front Biosci, 2008, 13: 1981-1990.
[2]Bender NM, Segall-Gutierrez P, Najera SO, et al. Effects of progestin-only long-acting contraception on metabolic markers in obese women[J]. Contraception, 2013, 88(3): 418-425.
[3]American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes--2012[J]. Diabetes Care, 2012, 35 Suppl 1: S11-63.
[4]史惠蓉.现代口服避孕药安全性的循证医学支持[J]. 实用妇产科杂志, 2009, 25(2): 73-74.
[5]Hedderson MM, Ferrara A, Williams MA, et al. Androgenicity of progestins in hormonal contraceptives and the risk of gestational diabetes mellitus[J]. Diabetes Care, 2007, 30(5): 1062-1068.
[6]Xiang AH, Kjos SL, Takayanagi M, et al. Detailed physiological characterization of the development of type 2 diabetes in Hispanic women with prior gestational diabetes mellitus[J]. Diabetes, 2010, 59(10): 2625-2630.
[7]陈敏, 苏椿淋, 朱铭伟, 等. 睾酮对肝细胞胰岛素敏感性的影响及分子机制[J]. 中华医学杂志, 2013, 93(46): 3703-3707.
[8]Wolfe K, Dearmond C, How H, et al. The rates of abnormal glucose challenge tests and gestational diabetes in women receiving 17alpha-hydroxyprogesterone caproate[J]. Am J Perinatol, 2011, 28(10): 741-746.
[9]Ngai I, Marji M, Neto N, et al. The effectiveness of 17α- hydroxyprogesterone caproate in obese women for prevention of preterm delivery[J]. Obstet Gynecol, 2014, 123 Suppl 1: 161S-162S.
[10]Waters TP, Schultz BA, Mercer BM, et al. Effect of 17alpha-hydroxyprogesterone caproate on glucose intolerance in pregnancy[J]. Obstet Gynecol, 2009, 114(1): 45-49.
[11]Rebarber A, Istwan NB, Russo-Stieglitz K, et al. Increased incidence of gestational diabetes in women receiving prophylactic 17alpha-hydroxyprogesterone caproate for prevention of recurrent preterm delivery[J]. Diabetes Care, 2007, 30(9): 2277-2280.
[12]Kim C, Newton KM, Knopp RH. Gestational diabetes and the incidence of type 2 diabetes: a systematic review[J]. Diabetes Care, 2002, 25(10): 1862-1868.
[13]Couch SC, Philipson EH, Bendel RB, et al. Elevated lipoprotein lipids and gestational hormones in women with diet-treated gestational diabetes mellitus compared to healthy pregnant controls[J]. J Diabetes Complications, 1998, 12(1): 1-9.
[14]Park S, Kim MY, Baik SH, et al. Gestational diabetes is associated with high energy and saturated fat intakes and with low plasma visfatin and adiponectin levels independent of prepregnancy BMI[J]. Eur J Clin Nutr, 2013, 67(2): 196-201.
[15]Olszewski J, Szczurowicz A, Wojcikowski C. Changes in levels of human placenta lactogen (hPL), progesterone, and estriol in blood serum and estrogens in urine during gestational diabetes mellitus[J]. Ginekol Pol, 1995, 66(3): 145-150.
[16]沈春芳, 洪洁, 张翼飞, 等. 妊娠糖尿病患者胰岛素抵抗与血清C反应蛋白水平的相关性研究[J]. 内科理论与实践, 2008, 3(1): 37-40.
[17]Picard F, Wanatabe M, Schoonjans K, et al. Progesterone receptor knockout mice have an improved glucose homeostasis secondary to beta -cell proliferation[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2002, 99(24): 15644-15648.
[18]Hod M, Yogev Y. Goals of metabolic management of gestational diabetes: is it all about the sugar?[J]. Diabetes Care, 2007,30 Suppl 2: S180-187.
[19]Kuzmicki M, Telejko B, Wawrusiewicz-Kurylonek N, et al. Retinol-binding protein 4 in adipose and placental tissue of women with gestational diabetes[J]. Gynecol Endocrinol, 2011, 27(12): 1065-1069.
[20]Arck P, Toth B, Pestka A, et al. Nuclear receptors of the peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) family in gestational diabetes: from animal models to clinical trials[J]. Biol Reprod, 2010, 83(2): 168-176.
[21]Wada T, Hori S, Sugiyama M, et al. Progesterone inhibits glucose uptake by affecting diverse steps of insulin signaling in 3T3-L1 adipocytes[J]. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2010, 298(4): E881-888.
[22]Ordóñez P, Moreno M, Alonso A, et al. 17beta-Estradiol and/or progesterone protect from insulin resistance in STZ-induced diabetic rats[J]. J Steroid Biochem Mol Biol, 2008, 111(3-5): 287-294.
[23]Morino K, Petersen KF, Shulman GI. Molecular mechanisms of insulin resistance in humans and their potential links with mitochondrial dysfunction[J]. Diabetes, 2006, 55 Suppl 2: S9-15.
[24]陈正琼, 成娅. 胎盘激素与妊娠期糖尿病[J]. 重庆医学, 2005, 34(1): 58-60.
[25]Pöppl AG, Mottin TS, González FH. Diabetes mellitus remission after resolution of inflammatory and progesterone-related conditions in bitches[J]. Res Vet Sci, 2013, 94(3): 471-473.
[26]Nunes VA, Portioli-Sanches EP, Rosim MP, et al. Progesterone induces apoptosis of insulin-secreting cells: insights into the molecular mechanism[J]. J Endocrinol, 2014, 221(2): 273-284.
[27]Cohen B, Novick D, Rubinstein M. Modulation of insulin activities by leptin[J]. Science, 1996, 274 (5290): 1185-1188.
[28]Rossetti L, Massillon D, Barzilai N, et al. Short term effects of leptin on hepatic gluconeogenesis and in vivo insulin action[J]. J Biol Chem, 1997, 272(44): 27758-27763.
[29]Lappas M, Yee K, Permezel M, et al. Release and regulation of leptin, resistin and adiponectin from human placenta, fetal membranes, and maternal adipose tissue and skeletal muscle from normal and gestational diabetes mellitus-complicated pregnancies[J]. J Endocrinol, 2005, 186(3): 457-465.
[30]陈正琼, 成娅, 陈浩波, 等. 妊娠期糖耐量异常患者血清E2、P、PRL水平变化及其与瘦素水平的关系[J]. 重庆医学, 2006, 35(6): 528-529.
[31]Stelmanska E, Kmiec Z, Swierczynski J. The gender- and fat depot-specific regulation of leptin, resistin and adiponectin genes expression by progesterone in rat[J]. J Steroid Biochem Mol Biol, 2012, 132(1-2): 160-167.
[32]Kumar L, Panda RP, Hyder I, et al. Expression of leptin and its receptor in corpus luteum during estrous cycle in buffalo (Bubalus bubalis)[J]. Anim Reprod Sci, 2012, 135(1-4): 8-17.
[33]Lin Q, Poon SL, Chen J, et al. Leptin interferes with 3',5'-cyclic adenosine monophosphate (cAMP) signaling to inhibit steroidogenesis in human granulosa cells[J]. Reprod Biol Endocrinol, 2009, 7: 115.
[34]吕立群, 刘义, 孙永玉. 瘦素体外对人卵巢黄素化颗粒细胞雌、孕激素分泌的影响[J]. 中国妇幼保健, 2008, 23(15): 2119-2121.
[35]Stock SM, Sande EM, Bremme KA. Leptin levels vary significantly during the menstrual cycle, pregnancy, and in vitro fertilization treatment: possible relation to estradiol[J]. Fertil Steril, 1999, 72(4): 657-662.
[36]王亚男, 李真. 瘦素受体与妊娠相关性研究进展[J]. 中国优生与遗传杂志, 2013, 21(4): 8-10.
[37]郭新宇, 陈士岭, 邢福祺. 瘦素对人卵巢黄素化颗粒细胞雌、孕激素分泌的体外实验研究[J]. 中华妇产科杂志, 2001, 36(2): 95-97.
[38]Miko E, Halasz M, Jericevic-Mulac B, et al. Progesterone-induced blocking factor (PIBF) and trophoblast invasiveness[J]. J Reprod Immunol, 2011, 90(1): 50-57.
未经授权禁止转载，一经发现立即举报。
本平台学术内容仅供医学专业人员参考。除非特别声明，发送的所有内容不代表中华医学会和本刊编委会的观点。译文或摘译类文章，详细内容请参照原文全文。
重点号征稿｜围产期感染（截至2022年5月20日）
重点号征稿｜围产期内分泌代谢研究（截至2022年6月10日）
欢迎进入 “视频号” 主页 查阅更多内容！
RECOMMEND
- 觉得好看就点个赞吧！ -