Nature：阿尔茨海默病患者大脑中积累了更多突变

波士顿儿童医院、博德研究所、哈佛医学院等机构的研究团队近日利用单细胞测序技术，发现阿尔茨海默病患者脑细胞中的体细胞突变增多。

阿尔茨海默病（AD）是一种进行性的神经系统退行性疾病，但是导致神经元功能障碍和死亡的具体事件仍知之甚少。在正常衰老过程中，神经元积累体细胞突变的速度与其他细胞相似，这表明遗传因素、环境暴露或疾病状态可能会影响突变积累。

波士顿儿童医院、博德研究所、哈佛医学院等机构的研究团队近日利用单细胞测序技术，发现阿尔茨海默病患者脑细胞中的体细胞突变增多。他们怀疑这些变化加速了神经退行性疾病患者的神经元细胞死亡。

这篇题为“Somatic genomic changes in single Alzheimer’s disease neurons”的论文于4月20日发表在《Nature》杂志上。

共同第一作者、布莱根妇女医院的病理学研究人员Michael Miller表示：“我们的研究结果表明，AD神经元经历了基因组损伤，这会对细胞造成巨大压力并引起功能障碍。这些结果也可以解释为什么许多脑细胞在阿尔茨海默病期间死亡。”

研究人员利用单细胞全基因组测序来分析椎体神经元，这些神经元来自9名阿尔茨海默病患者，以及20名对照的冷冻尸检大脑样本。基于300多个海马或前额叶皮层神经元的单细胞基因组图谱，他们发现AD患者与氧化应激和相关DNA损伤相关的单核苷酸变化高于正常水平。

“我们的研究结果表明，阿尔茨海默病的致病机制可能会导致神经元的基因组损伤，从而逐渐损害其功能，”Miller及其他作者写道。“DNA变化的异常积累有助于我们了解阿尔茨海默病进展过程中发生的分子和细胞级联事件。”

Miller指出，事实上，“我们在神经元中观察到的大量氧化损伤和体细胞突变”可能促成了这种疾病的病理学。例如，除了与年龄相关的突变特征外，他和同事还突出了一个特征，它与DNA中核苷酸的氧化有关。

在后续实验中，他们采用免疫荧光显微镜来追踪氧化应激的标志物分子8-oxoG，发现实验结果支持了他们的想法。与对照神经元相比，来自阿尔茨海默病患者的单个神经元拥有明显更多的8-oxoG。

研究人员认为，阿尔茨海默病患者大脑的兴奋性神经元积累了基因组损伤，以及可能的永久性突变，并且超出了一般衰老所积累的水平。他们还表示，随着技术的不断进步，他们将会深入探索其他类型的体细胞改变，比如短的插入缺失。

作者提醒说，目前的研究结果反映了晚期阿尔茨海默病患者死亡时的特征，而中期患者的样本还有待用单细胞测序方法来研究。他们还指出，在整合更多的RNA测序数据后有望检测AD患者单个神经元中的结构变异。

总的来说，这些分析的结果将帮助研究人员了解阿尔茨海默病背后的生物学机制，并揭示更多改变和机制，这有望带来新的治疗策略和靶点。

“我们希望阐明在阿尔茨海默病神经元中观察到的突变如何导致神经元细胞死亡，”Miller说。“我们的目标是发现针对这些通路的新疗法。”

参考文献

Somatic genomic changes in single Alzheimer’s disease neurons