Nature：药物如何劫持神经元活动

北卡罗来纳大学医学院Bryan L. Roth医学博士的实验室解决了与设计的脑细胞受体结合的类药物化合物的高分辨率、复杂结构，为下一代化学遗传工具的创造铺平了道路。

神经元显示DREADD介导的激活

了解神经元活动如何调节大脑功能是创造更有效的药物治疗各种神经精神疾病的关键的第一步，包括抑郁症、焦虑症、精神分裂症、药物滥用、癫痫和其他疾病。

为了操纵和理解神经生物学的这一基本特征，北卡罗来纳大学医学院Michael Hooker药理学杰出教授Bryan L. Roth医学博士的实验室在2000年代中期创造了一种名为DREADD的化学遗传技术——专由设计药物激活的设计受体。尽管这种技术在神经科学中被广泛应用，但为什么这种技术如此高效还不得而知。

博士后研究员Shicheng Zhang博士领导的Roth实验室，利用低温电子显微镜确定了四种与三种类药物但惰性化合物结合的DREADD的详细的、高分辨率的结构。

这项工作通过北卡罗来纳大学CryoEM核心设施得以实现，揭示了DREADD的关键细节，应该会加速下一代化学遗传工具的结构引导发现。

“尽管DREADD被广泛使用，但直到现在，它们为什么如此有用的精确分子基础还不清楚，”Zhang说。“我们认为这些结构将帮助世界各地的科学家，包括北卡罗来纳大学教堂山分校的科学家，研究开发更有效、更安全的神经精神疾病治疗方法。”

为了研究脑细胞的功能，科学家需要瞄准特定的神经回路——一个相互连接的细胞网络，通过受体不断发送和接收电子和化学信号，例如G蛋白偶联受体，这是许多疗法的预期目标。然而，这并非易事，这也是为什么许多药物会以意想不到的方式打击几种受体或激活特定受体的主要原因。结果可能是有益的治疗效果，但也有副作用。

要想对神经元生物学有更多的了解，其中一种方法是使用化学发生技术。这时科学家们就设计出了只能与受体蛋白质起反应的一种叫做配体的药物类惰性化合物，它不会在体内引起生化反应。然后，通过实验，科学家们将设计好的受体放入一种特定类型的神经元中。当神经元开始表达受体时，科学家添加配体来激活或抑制神经元。

这就是科学家如何研究哪些受体做什么，以及它们是如何做的。当Roth的实验室在15年前创造出DREADDs时，科学家们很快就采用了这项有用的技术。这是因为研究人员将在特定的脑细胞中表达DREADDs，然后使用一种类似药物的化合物来激活或抑制活体动物的细胞。自2007年以来，全世界有大量的科学家使用DREADD来识别调节感知、情感、认知、记忆、睡眠和几乎所有其他已知的由脑细胞介导的生物功能的脑细胞。

Roth说:“然而，我们从未完全理解为什么类药物化合物与我们创造的这些进化设计受体结合得如此明确。在很大程度上，这是因为我们在阐明受体的结构之前就设计了它们。”

对于这个自然在研究中，Roth实验室使用低温显微镜确定了与类药物化合物去氯氯氮平结合的DREADDs hM3Dq–miniGq复合体(激活神经元)和DREADDs hM3Dq–miniGq复合体(抑制神经元)的详细化学结构;与氯氮平-N-氧化物结合的DREADDs hM3Dq–miniGq复合体;以及与异过氧化氧结合的DREADDs hM3Dq–miniGq复合体。

Roth说:“这项研究提供了宝贵的和高度详细的分子洞察机制，导致了DREADD的独特效用。总的来说，这些发现阐明了这些由定向进化产生的受体是如何实现其选择性和有效性的。”

Zhang补充说:“我们有信心这项工作将改变基础神经科学和转化神经科学。”

参考文献

Molecular basis for selective activation of DREADD-based chemogenetics