《Science》越“慢”越聪明吗？篡改线粒体代谢后，神经元的生长也变了

一项研究发现，改变线粒体的呼吸速率会改变神经元的生长速度，并使小鼠神经元生长得像人类神经元一样。

线粒体被染成白色的人类神经元

人类大脑生长异常缓慢——许多神经科学家推测这一特征与我们独特的智力有关。但是，人类神经元如何以及为什么需要数年才能生长，而小型啮齿动物神经元只生长几周，这一点尚不清楚。

现在，根据1月26日发表在《Science》杂志上的一项研究，科学家们已经揭开了这个谜题的一部分:神经元的生长由线粒体的代谢介导。该研究的作者说，这一发现不仅有助于回答有关大脑发育的基本问题，还可以拓宽发育障碍的治疗选择。

对于资深研究作者、发育生物学家Pierre Vanderhaeghen来说，人类神经元长时间生长的根本原因长期以来一直遥不可及。大约十年前，他和比利时布鲁塞尔自由大学的同事们将人类皮层神经元放入小鼠的大脑中，希望它们能生长得更快。但令他们惊讶的是，人类神经元在移植后仍然生长缓慢。他解释说，这表明，神经元缓慢生长的原因是神经元本身固有的，而不是来自周围大脑信号的结果。

此外，他和他的同事当时注意到神经元的每一个方面，从树突到突触到轴突，都是同步生长的，这表明这种生长是由细胞中无处不在的基础成分调节的。其他研究认为，线粒体可能在细胞发育过程中发挥着重要作用。因此，他和他的团队开始研究线粒体是否参与调节神经元的生长。

不过，首先，他们需要确保能够准确地确定任何给定神经元的年龄。了解神经元的年龄对于测量其随时间的生长至关重要，但获得每个神经元的确切出生日期几乎是不可能的，因为神经元之间的发育速度不同，即使它们的原始干细胞是同时产生的。已知干细胞只有在启动子NeuroD1被激活后才能变成神经元。因此，Vanderhaeghen和他的同事们发明了一种基因工具，使用一种名为CreER的工程重组酶，这种酶可以识别NeuroD1何时启动，并立即标记神经元——本质上是标记它的“诞生”。有了测定神经元年龄的能力，Vanderhaeghen和他的团队可以开始测试线粒体对神经元生长速度的影响。

最初，研究小组检查了线粒体形态和遗传学。但心血来潮，他们还决定研究细胞器的呼吸速率——基本上是它们消耗多少氧气，这也是它们产生多少细胞燃料的衡量标准。他们在小鼠出生后的前20天里，用氧描记法监测了它们神经元的摄氧量，并惊讶地发现，两周后，神经元的耗氧量增长到人类神经元的近10倍。

研究小组知道他们可以从药理学上操纵线粒体呼吸，所以他们在体外加速了人类皮层神经元的代谢。在小鼠几周大时，加速的皮层神经元就比正常的人类神经元成熟得多。“对我们来说，这是一个重大的顿悟时刻，”Vanderhaeghen说。“我们当时想，‘就是这样了。’”

科学家们在体内测试了同样的原理，加速人类神经元的线粒体代谢，并将其植入小鼠体内，同时在培养物和小鼠大脑内减缓小鼠神经元的线粒体代谢。大脑内外的结果一致:代谢率增加的人类神经元比正常情况下生长得更快，而线粒体代谢率降低的小鼠神经元生长得更慢。

许多科学家推论，人类大脑的缓慢发育是我们拥有独特心智能力的部分原因。Vanderhaeghen认为，知道了代谢调节剂可以减缓或加速生长，就可以进一步研究是什么让我们成为人类。他补充说，靶向线粒体代谢有一天可能被考虑用于治疗一些发育障碍，这些障碍可能是由大脑发育过快或过慢引起的。然而，他强调这项研究仅仅是个开始。他说，“如果我认为线粒体是解决发育时间相关问题的(唯一)解决方案，那就太天真了。线粒体只是一种机制，可能还会有很多其他机制。”

“这是我在一段时间内读到的最令人兴奋的研究，”Suzana Herculano-Houzel说，她是范德堡大学的生物学家和神经科学家，她没有参与这项研究。“它为寻找答案开辟了一条道路，对我来说，我们最大的问题之一是:是什么让不同的大脑不同?这就是好的科学的定义:你回答了一个问题，它会带来十个你不知道自己有问题的新问题。如果你在一个发育中的大脑中玩能量转移，会发生什么?你会直接影响大脑的大小吗?你会影响产生多少神经元吗?这些都是基本问题，现在都可以问了。”

参考文献

Mitochondria metabolism sets the species-specific tempo of neuronal development