Cell：对于耐药性乳腺癌，两种药物比一种强

根据科罗拉多大学博尔德分校的一项最新研究，癌细胞比人们之前想象的还要聪明。当这些细胞面对一种被称为CDK2抑制剂的新药时，它们可以在短短一两个小时内想出一种变通方法，设法生存下来。

图片来自于论文

不过，这项于6月8日发表在《Cell》杂志上的研究也为研究人员带来了一线希望。

它揭示了癌细胞如何适应药物的攻击，并表明同时使用第二种现已广泛使用的药物可能会阻碍癌细胞，并让耐药性肿瘤缩小。这一发现支持了以下观点，即在治疗耐药性乳腺癌时，两种药物可能比一种药物更好，目前至少有三项临床试验正在对此进行调查。

资深作者、科罗拉多大学博尔德分校的生物化学系副教授萨Sabrina Spencer称：“我们的研究表明，通过将这些处于临床开发阶段的CDK2抑制剂与已上市的药物结合起来，你可能会得到一种更有效的治疗方法。它还揭示了一些基本信息，说明为什么肿瘤在面对阻止增殖的药物时还能增殖。”

癌症治疗的新阵地

这项研究是与辉瑞制药公司（Pfizer Inc.）合作开展的，围绕着一类名为CDK抑制剂的新药。

细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK），包括CDK4、6、2和1，是引导所有细胞（如皮肤或乳腺组织细胞）完成生长、分裂和复制周期的酶。每种酶在这个过程中都有自己的功能。科学家们认为，CDK4和6启动了这个周期。当CDK过度表达或失调时，它们会驱动肿瘤的形成。

自2015年以来，美国食品和药物管理局已批准了三种抑制CDK4和6的药物，包括Palbociclib、Ribociclib和Abemaciclib，适用于最常见的乳腺癌亚型，即HR+ HER2-（激素受体阳性、ERBB2阴性）乳腺癌。

事实证明，这些药物比以前的治疗方法毒性更小，效果更好，这使得它们迅速引起轰动，全球年销售额达到数十亿美元。不过，有些患者对它们不产生应答，而许多人产生了耐药性，这一事实促使研究人员开始研究酶家族的另一成员CDK2。

2016年，辉瑞开始与延时细胞成像领域的全球领导者Spencer合作，研究癌细胞对新的CDK2抑制剂的反应。在两天的时间里，Spencer实验室每隔15分钟对活的卵巢癌和乳腺癌细胞进行拍照。

让人惊讶的是，尽管细胞中的CDK2活性在最初暴露于药物时急剧下降，但在一到两个小时内，活性开始反弹。“这是我们见过的最快的适应，”Spencer说。“这很奇怪。”

尽管这些结果最初有点令人失望，但研究人员继续进行了多年研究，以确定是什么导致了这种迅速的“下降-反弹”效应。它背后的原理有点像接力赛的选手从受伤的队友手中接过接力棒。当药物使CDK2失效时，CDK4和CDK6就会重新发挥作用，继续刺激细胞增殖。

之前的研究表明，当抑制剂破坏CDK4和CDK6时，CDK2就会起作用。这项新研究表明，反之亦然。

联合用药的力量

在后续实验中，研究团队尝试联合使用CDK2和CDK4/6抑制剂对培养皿中的癌细胞和小鼠肿瘤进行药物治疗。在这两种情况下，肿瘤都停止了生长。

研究人员仍在探索为何会发生这种情况，但Spencer怀疑CDK4和CDK6可能在整个细胞周期中都站在角落里，准备在CDK2受损时跳出来帮忙。她认为，CDK2抑制剂与CDK4/6抑制剂联合使用最终可以帮助那些对现有药物反应不佳的乳腺癌患者，以及那些反应良好但随后又复发的乳腺癌患者。

Spencer说：“哺乳动物的细胞周期通常被认为是一个经过充分研究的不变途径，但我们的结果表明，细胞周期比我们想象的更具可塑性，在不同的条件下有多种适应性途径。这对任何试图利用细胞周期用药以治疗疾病的公司来说都是有用的信息。”

参考文献

Rapid adaptation to CDK2 inhibition exposes intrinsic cell-cycle plasticity