Meta分析屡掀起医学圈讨论，它到底是何方神圣？
最近，Meta分析和临床试验频繁出现在临床热门问题的讨论中，每每抛出颠覆性观点，引起轩然大波。2017年12月，《柳叶刀》杂志一篇临床试验表明，不用吃药，控制体重生活方式干预就可以控制早期糖尿病。同月，《美国医学会杂志》一篇Meta分析，挑战补钙的作用。2018年1月，《美国医学会杂志》心脏病学子刊又一篇Meta分析，质疑深海鱼油的效果。在这些争议里， Meta分析和临床试验俨然判官，对过去做法或常识一一予以否定。
Meta分析是一种用来收集和整合有关一个研究问题的所有相关研究证据的科学方法，临床试验则是在病人中测试治疗效果的研究方法。考察一个问题，只看一两条片面信息得不出合理的结论，Meta分析就是要收集和综合所有有关的信息，做出全面、无偏的结论。Meta分析常用来总结临床试验的结果。
1
基础研究发现对还是错
临床效果是最终的裁判员
医学存在的理由是疗效，不是产生疗效的原理。牛痘接种、奎宁，磺胺、青霉素，先有应用，而后才探究原理。但是，现代西药开发主要走的是一条相反的路，从原理到疗效。
举个例子，最近闹得沸沸扬扬的阿尔茨海默病新药茄尼醇单抗（Solanezumab），经过近20年研发，最终证明无效。1984年发现β-淀粉样蛋白，1985年发现该蛋白质可能与阿尔茨海默病有关，之后《自然》和《科学》杂志以β-淀粉样蛋白为主题共发表了逾百篇文章，全世界各种杂志发表的有关文章近两万篇。
2002年美国礼来制药公司研发出茄尼醇单克隆抗体，可以清除β-淀粉样蛋白，有望治疗阿尔茨海默病。茄尼醇通过了小鼠实验，以及人群中的I期和II期临床试验。但是，2014年1月23日，《新英格兰医学杂志》发表了一项纳入2000多例阿尔茨海默病患者的Ⅲ期随机对照临床试验，结果显示茄尼醇治疗组与安慰剂组相比没有显著差异。这意味着近20年的研发功亏一篑。
为什么这个依据严谨生物医学原理设计出来的药物在临床上无效呢？而且，这样临门一脚败下阵来的设计药物不是个案，每一个成功的新药都有几百上千个陪跑者，而且绝大多数都没跑到终点。这只能说明：这些药物不是离成功一步之遥了，而是过去很多步子可能都错了，这些药物依据的生物医学理论可能是片面的，没抓住主要矛盾，或者是错误的。
针对人体内的任何一种生理、病理现象，人们都可以提出很多貌似合理的机制或假说。究竟哪个是对的，证明的路很长。临床疗效是最后裁决的尺度：疗效不存在，理论都是浮云。
一项治疗方法有效无效
随机对照试验评估最可靠
2
无论是基于多么伟大严谨的理论学说，一项治疗的临床价值最终必须通过在人群中的临床测试，这种测试叫作临床试验。临床经验、观察性研究和随机对照试验（实验性研究）都可以用来测试药物的临床效果。但是它们的结果不是同等可靠的。一般来讲，其科学性从高到低依次为随机对照试验、观察性研究和临床经验。如果把临床经验比喻成肉眼，观察性研究就是放大镜，随机对照试验就是显微镜。
随机对照试验科学性最高，控制“噪音”的能力最强，能探测到很小的疗效信号。但是，在疗效十分明显时，如白内障手术、断肢再植、抗生素、麻醉、输血、白内障手术以及出血包扎，治疗几个或几十个病人的临床经验或者观察性研究，就足以证明疗效的存在，不需要随机对照试验。然而，如此特效的治疗并不多见，大部分治疗的效果并不那么明显。
例如，用降血压药物治疗100个病人，5年之内，大概有3人会因为吃药而预防了冠心病或脑卒中的发生，7人即使吃药也照样发生心血管事件，另外90人即使不吃药也不会发生心血管事件。100人中3人有效，治疗几十甚至几百个病人的经验不足以确定疗效的存在。降血脂药、降血糖药、叶酸、阿司匹林等预防心血管病的药物，以及很多抗癌药等，效果都不那么显而易见。确定它们疗效存在与否，必须依靠严谨的随机对照试验。
因此，在治疗效果的问题上，尤其当疗效不大时，一般不能仅仅拿临床经验和观察性研究的结果来评判。
3
一项治疗效果重要与否
主要看终末结局
随机对照试验也不都能提供有助于实际临床决策的信息。比如，大量随机对照试验显示，利多卡因可以改善急性心肌梗死后的室性心律失常，曾在临床上广泛使用。但是，如果用死亡作为衡量效果的结局指标，利多卡因可能增加死亡风险。
又如，降压药可以降低血压，降血脂药可以降低血脂，降糖药可以降低血糖，但是这不是这些药物的最终目的，不能只盯着它们在这些指标上的作用，这些药物能否降低心血管病事件的风险才是我们最关心的。同理，补钙可以提高血钙水平，增强骨质密度，但是否可以预防严重骨折才是最重要的。抗癌药也一样，它们可能会抑制肿瘤的生长，但是如果不能提高生存时间和生活质量，仅仅抑制肿瘤生长的临床意义就小得多。
在上述例子中，心率、血压、血脂、血糖、骨质密度和肿瘤大小均属于中间替代结局，而死亡、心血管事件和严重骨折则属于终末结局。在评估药物疗效时，经常会使用替代结局，而不是更重要的终末结局，因为这样做可以节省时间和资源。终末结局发生很缓慢且频率很低，需要很长、很大的随机对照试验才可以证明，这样的研究只有在最后确认疗效阶段甚至药物上市后才会进行。但凡需以慢性终末结局为最终治疗目的的药物，评估过程多是如此。
因此，在疗效问题上，只拿中间替代结局上的效果说事，有时是靠不住的，而且也不能体现出治疗在终末临床结局上效果的大小。一定要追问终末临床结局上的效果。一般来讲，仪器测量的指标都是中间替代结局，如血压、血糖和影像，而病人可以直接感受到的或理解其意义的指标则属于终末结局，如瘙痒和疼痛，又如失明、失聪和死亡。很多药物上市后受到质疑，不少是因为早期在替代结局上显示的效果在终末结局上未得到确认，有些则是因为后来的研究发现，其慢性毒副作用远远大于治疗好效果（如止痛药罗非昔布）。
任何关于疗效的争议
Meta分析都不能缺席
4
理论、机理、学说以及基础研究和人群观察性研究的发现，往往不足以证明临床疗效；使用终末结局的随机对照试验才是测试一项治疗效果最可靠的方法。
但是，单个随机对照试验可能样本量太小，不能确定效果真实存在。也可能在研究纳入的病人中无效，而在其他病人中有效，反之亦然。还可能研究存在严重偏倚，无论显示有效或无效，都是错误的。所以，把所有已完成的随机对照试验都找来，并把它们的结果放到一起进行比较和考察，考量了所有相关信息之后，得出结论，这个方法就是Meta分析。
Meta分析是过去的叫法，现在一般叫系统综述（systematic review）。目前Meta分析专指系统综述里整合结果的统计方法。总结了有关一项治疗所有随机对照试验结果的Meta分析，就是该治疗效果的最全面、权威的证据。
由此可见，在日新月日的医学突破中，在精彩纷呈的医学信息里，随机对照试验的Meta分析呈现的结论，才是医生和患者最值得信赖的科学发现和决策依据。在有关疗效的争议中，任何Meta分析的缺席，都是一个说不清道不明的论战。例如，最近登榜的苄达赖氨酸滴眼液，就是一个Meta分析和临床试验双双缺席的讨论。
不过，与其他领域的研究一样，有很多粗制滥造的Meta分析，应充分警惕。Meta分析自身可能存在的最大问题是漏掉了重要研究，尤其是无效的研究，会造成高估治疗效果。一般来讲，除非是蓄意的，否则，一个Meta分析漏掉重要大型研究的可能性很小，因为它们很容易发现。另外，漏掉几个小型研究对最终结论一般影响不大。但是，我们偏向于选择性地发表阳性结果的研究，很多小型阴性研究没有发表。那么，一项仅仅总结了发表了的研究的Meta分析会夸大实际的效果。
即使如此，任何关于临床疗效的争议，都需Meta分析的出席。如果总结了大量随机对照试验的Meta分析都说不清楚，争议不断，即便有效，效果也不会大。这时的决策一定要慎之又慎。
从科学理论探索到医学实践应用，是一条漫长的链条，Meta分析位于终端，构成了临床实践最坚实可靠的证据（文/ 香港中文大学流行病学教授 唐金陵）
编辑制作：胡彬