前沿技术阻断罕见病基因遗传 | 新质生产力中的医学科技创新
近日，中山大学附属第一医院（简称中山一院）生殖医学中心应用第三代试管婴儿技术中的纳米孔测序技术（PGT检测技术），成功阻断1例新发嵌合面肩肱型肌营养不良症（FSHD）遗传，帮助孕妇顺利产下一名健康宝宝。目前，孩子已经满月，健康状况良好。
根据公开文献检索，这是全球首例通过该技术成功阻断FSHD遗传的病例，标志着我国第三代试管婴儿技术的临床应用又一次取得新突破，在阻断单基因遗传病、预防出生缺陷领域再上新台阶。
基因检测查出罕见病
6年前，何先生发现自己双上肢乏力，活动时想要抬起双手臂都困难。随着时间推移，他的病情加重，出现左下肢无力症状，身体外形也逐渐起了变化：双侧肩胛骨突出明显，变成了“翼状肩”，并伴有左下肢腓肠肌萎缩。何先生的生活及心理都受到了极大影响。
何先生四处寻医问药未果，做了各种检测也未能明确这怪异疾病的具体原因，详细追问包括父母在内的众多家族中人也未见有类似情况。何先生无奈只能不了了之。
2022年，何先生与妻子颜女士一同来到中山一院生殖医学中心寻求帮助，希望能够生育一个健康的宝宝。
医护人员详细了解情况后，认为何先生的症状源自基因异常的可能性大。生殖医学中心实验室人员通过全基因组光学图谱技术发现，何先生4号染色体上存在三种D4Z4重复单元的次数，其中一种为小于10次的重复单元缺失（正常人重复次数应为两种，且均应该大于10次）。真正病因终于水落石出，何先生患有面肩肱型肌营养不良症。
患者子女发病风险高
FSHD是一种罕见的遗传性进行性神经肌肉疾病，通过常染色体显性遗传，发病率为1/8300~1/15000。根据遗传因素不同，可分为FSHD1和FSHD2两种类型。
FSHD患者的临床表现为面部肌肉、上肢和上肢带肌的非对称性进行性萎缩，一般会出现微笑困难、上肢不能平举、肩胛翼状突出等。因特殊的体型变化，患者也被形象地称为“小飞侠”。疾病还可逐渐累及下肢肌肉，约20%的患者需要依靠轮椅生活。
目前，FSHD尚无有效的治疗方法。患者夫妇生育时，孩子的发病风险高，因此三代试管婴儿技术或产前诊断是有效的预防途径，而成功构建单体型连锁分析是准确进行胚胎植入前单基因遗传病检测的前提。
在此病例中，由于FSHD致病基因结构非常复杂，何先生家系仅有一名患者携带变异，胚胎检测无法使用外周血或产前诊断FSHD的常规技术，且难以构建疾病新发患者的单体型。中山一院生殖医学中心团队基于纳米孔测序技术超长读长的特性，成功构建出了患者FSHD缺失重复单元所在的致病单体型。
纳米孔测序技术助力生育健康
在明确了致病原因后，专家对何先生夫妇的整体情况进行了全面评估，制订了周全的检测方案及助孕治疗方案。颜女士经过促排卵、体外受精、胚胎培养等一系列助孕治疗，最终获得8枚优质胚胎。实验室人员通过严密设计的个性化纳米孔测序技术，发现其中6枚胚胎不携带父亲来源的致病单体型，是可以进行移植的胚胎。
3个月后，生殖中心医生为颜女士选择了其中一枚正常胚胎进行移植，颜女士成功妊娠。在她孕17周时，胎儿医学中心医生通过羊水穿刺为胎儿进行了FSHD的产前诊断，全基因组光学图谱结果提示胎儿D4Z4重复数目正常。今年4月，在医护人员精心治疗和关怀下，颜女士剖宫产诞下了一名健康的足月宝宝。
纳米孔测序技术是一种基于电信号测序的长读长测序技术，其最大的特点就是单分子测序，测序过程中可实现对每一条DNA分子的单独测序。纳米孔测序技术对DNA的长读长测序能力，可针对结构变异和基因组组装提供更准确的数据。同时，长读长测序技术可以直接检测碱基修饰，识别DNA上的化学修饰（如甲基化），这对于理解基因表达调控和疾病机制非常重要。
目前，越来越多的医学临床及科研项目应用长读长测序技术来研究致病基因变异未知的遗传疾病。在生殖遗传方面，医生为需要不孕不育诊断、遗传病检测、胚胎植入前遗传病检测等的患者提供长读长测序技术，可帮助患者明确遗传病因，指导临床更精准诊疗。
该技术特别适合常规短读长测序技术难以检测到的变异类型，如染色体结构变异、重复序列区域等，可以进一步提高遗传病的检出率。第三代试管婴儿技术中的纳米孔测序技术能够对明确诊断的基因变异位点进行胚胎植入前阻断，降低生育风险，助力生育健康。
中山一院生殖医学中心是我国率先开展胚胎植入前遗传学诊断技术的单位之一，一直在探索试管婴儿技术的临床应用并开展系列基础研究。目前，生殖医学中心基于纳米孔测序技术已成功为4名FSHD患者家系构建单体型分析，并成功对2名FSHD患者的胚胎进行检测，1名患者已经生育了健康宝宝，另1名正在妊娠中。
原文刊于《健康报》（2024年5月29日 第6版）
开 栏 的 话
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作者：中山大学附属第一医院生殖医学中心 徐艳文 许言 曾艳红
编辑制作：王建影
审核：谭嘉
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