JAMA：降脂的同时却偷偷升高你的血糖！他汀的风险远超你的想象

高血糖和高血脂是现代社会最常见的两大代谢疾病，糖尿病患者往往伴有血脂增高。我国的糖尿病人群中合并血脂异常的比例约为40%，因此对糖尿病人群进行调脂治疗是临床工作中最常见的内容之一。

其实，血脂的控制一直与血糖密不可分。从糖尿病的预防到治疗，血糖血脂都是亲密无间的兄弟，研究也证实二者会协同攻击人体的重要脏器，最严重时造成心脑血管的突发事件。

因此，我国的糖尿病防治尤其强调在降糖的同时严格控制血脂水平，尤其是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。而临床上用于降低胆固醇的主流药物——他汀，自然成为了万众瞩目的焦点。

自1987年第一款他汀类药物（洛伐他汀）上市以来，他汀类药物已经成为了临床使用最为广泛的调脂药，在心脑血管病防治中占据着无法撼动的地位，其在糖尿病中的应用也历史悠久。

大量研究已经证实，在糖尿病患者中，采用他汀类药物降低LDL-C可以显著减少心血管事件的发生风险。我国相关指南建议对心血管风险高危或已有心血管疾病的2型糖尿病患者，应采取积极的调脂治疗，首选药物便是他汀类。

今年发布的我国糖尿病防治指南明确提出，降低总胆固醇和LDL-C水平可显著降低糖尿病患者大血管病变和死亡风险，是糖尿病调脂治疗的主要目标，起始宜应用中等强度他汀。

至此，他汀似乎已经成为糖尿病治疗的好帮手，一切似乎都顺理成章，但意外总会不期而至。近年来，越来越多的研究关注到他汀类药物的潜在危机——升血糖。曾经的降糖治疗好伴侣如今却被贴上了怀疑的标签。

今年指南中同样指出，近年有报道他汀类药物可能增加糖尿病发病风险，接受调脂药物治疗者，应积极复查来及早发现药物的不良反应。鉴于他汀类药物使用十分广泛，进一步明确其对血糖的影响显得至关重要。

本月，JAMA子刊就发表了一项大型临床研究，对他汀类药物对血糖控制的影响进行评估。研究包括83022名他汀使用者及对照者，时间从2003年至2015年，以此评估他汀类药物的使用与糖尿病进展之间的关联。

doi: 10.1001/jamainternmed.2021.5714.

他汀使用的前几名药物分别是辛伐他汀（63.4%），阿托伐他汀（12.4%），瑞舒伐他汀（10.5%）和普伐他汀（9.5%）。与对照相比，他汀类药物使用者发生糖尿病进展的几率明显更高，约为1.37倍。

研究还发现，他汀的使用会导致糖尿病治疗难度加大，需要的降糖药物类别显著增加，风险是对照组的1.41倍。并且患者需要使用胰岛素的比例也升高，风险约为1.16倍。

另外，他汀会导致糖尿病相关并发症的发生率增加，如患者发生持续性高血糖的风险会升高1.13倍，出现酮症酸中毒等严重事件的风险是对照组的1.24倍。

研究进一步发现，他汀使用的强度与糖尿病进展风险呈正相关。使用低强度他汀会导致糖尿病进展风险升高至1.45倍，中等强度他汀则使风险升高至1.55倍，而高强度他汀使风险高达1.83倍。

基于他汀类药物使用后，很少会在60天内就显著影响血糖，因此研究人员进一步剔除了混杂因素，将他汀使用60天内就出现糖尿病进展的案例排除。结果依然显示，他汀的使用会导致糖尿病进展风险升高1.36倍。

doi: 10.1001/jamainternmed.2021.5714.

但是，他汀类药物影响血糖的机制还不清楚，目前主要有两种假说，第一种涉及胰岛β细胞本身，第二种涉及胰腺以外的糖代谢异常。

他汀类药物可能通过损害胰岛β细胞来促进糖尿病。有研究发现，瑞舒伐他汀会抑制电压门控L型钙通道，进而干扰胰岛素的正常分泌，服用他汀类药物的患者胰岛素分泌量平均下降了12%。

他汀类药物也可能会改变全身胰岛素敏感性并导致全身胰岛素抵抗。阿托伐他汀和辛伐他汀已被证明可以抑制胰岛素介导的葡萄糖摄取，它还被证明可以阻断肌细胞的胰岛素受体磷酸化，增加脂肪组织和肌肉的胰岛素抵抗。

但是，目前临床上还没有可以完全替代他汀类的药物。多数专家认为，他汀降低心血管事件的获益大于糖尿病发病风险的增加，因此仍建议使用。但需要严格控制使用范围，及时评估其对血糖的影响。

经典老药的贡献不言而喻，但任何老药都可能具有尚未发现的潜在风险。我们期待会有更好的降脂新药问世，但当下，更急迫的还是制订严格的他汀类药物使用规范，革新其用药方案可能更有意义。

参考文献：[1] Ishak A Mansi, et al. Association of Statin Therapy Initiation With Diabetes Progression: A Retrospective Matched-Cohort Study. JAMA Intern Med, 2021, 181(12):1562-1574. doi: 10.1001/jamainternmed.2021.5714.[2] 中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南（2020年版）. 中华糖尿病杂志, 2021, 13(4):315-409. doi: 10.3760/cma.j.cn115791-20210221-00095.[3] Kenneth Guber, et al. Statins and Higher Diabetes Mellitus Risk: Incidence, Proposed Mechanisms, and Clinical Implications. Cardiol Rev, 2021, 29(6):314-322. doi: 10.1097/CRD.0000000000000348.

撰文 | 官水木编辑 | Swagpp

来源：梅斯医学

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