过去十余年，微生物科研经历了怎样的发展？
#导读#
越来越多研究表明，微生物组在人类健康中发挥重要作用。日前，第22届人类基因组会议（HGM2018）在日本横滨召开。经济合作与发展组织(Organisation for Economic Co-operation and Development, 下称OECD)研讨会如期举行。在微生物组学讨论环节，包括华大基因CEO尹烨在内的亚洲各国专家学者，就微生物与健康、微生物组学创新、应用转化等问题进行了重点讨论。
窥一斑而知全豹。科技君为大家梳理了自2004年以来，微生物科研、转化历史，以及各国的相关政策，助您全面了解微生物科研的发展进程。
现场：亚洲各国微生物研究现状
研讨会上，多国科研代表分别介绍了本国的微生物研究现状，折射了全球微生物研究的总体进程。据悉，韩国每年投入2000万美元用于肠道菌群相关的研究，并且启动了一系列大型项目。日本、印尼还没有微生物组的国家计划，研究者呼吁大家进行广泛合作，建立菌群相关数据库并进行成果分享。此外，来自Johnson & Johnson的演讲者分享了药企在肠道菌群方面的关注和兴趣。强生成立了专门关注肠道菌群研究的团队，认为这是一个对药物研究、开发和健康管理非常重要的领域。
华大基因CEO尹烨在研讨会上作主题演讲
华大基因CEO尹烨在演讲中指出，人类应该善待微生物，学会与这个“地球之王”和谐共处，协同发展而非利用抗生素等手段赶尽杀绝。（详见：HGM2018 | 尹烨：微生物才是地球之王！）同时，他分享了以华大基因为代表的中国研究机构在基因组学领域的快速、高质量发展现状，华大基因愿意为全球的科学家贡献1万个基于华大自主测序仪的人类全基因组免费测序，促进领域发展。此外，他介绍了中国在合成生物学领域的里程碑成果，提出肠道菌群下步的研究和改造方向。
以上报告内容已上传至OECD官网，点击阅读原文可了解。
科研：中国走在世界前列
肠道微生物是微生物研究领域的重点方向。自2004 年以来，《自然》《科学》《细胞》以及《美国科学院院刊》等顶级学术刊物刊登了大量有关肠道菌群与疾病和健康关系的研究论文。包括肥胖、糖尿病、癌症、自闭症等在内的超过 50 多种疾病，都被证明与肠道菌群失调有关系。越来越多的研究表明，人体健康与微生物组关系密切，包括肠道微生物组、呼吸道微生物组、生殖道微生物组、口腔微生物组、皮肤微生物组等，微生物组是人体不可分割的一部分。人体微生物组研究成果将在慢性病的预防和控制、亚健康的调理、医疗理念的革命和新技术发展等领域，产生重大影响。
中国科学家在肠道微生物研究起步之时即参与了研究。2010年，华大基因与欧盟Meta HIT合作开展的肠道微生物组研究，以封面文章的形式发表在《自然》杂志上。该研究利用新一代测序技术推动肠道微生物的参考基因集构建工作，降低了后续肠道菌群研究的难度和复杂度。该文章是迄今为止在肠道微生物研究领域引用率最高的一篇文章。
自此，以华大基因为代表的中国科研机构，开始连续多年率先在顶级杂志上发表多篇重量级文章。仅华大基因一家，在肠道微生物相关领域已经主导或参与了几十篇高质量科研论文，发表在《自然》《科学》《新英格兰医学》等顶级科学杂志上。
研究领域也在不断拓展，包括不断地完善人类肠道参考基因集，其中包含的基因数量从300万增长到1200多万，第一次用基于肠道菌群关联分析的方法研究了肠道与糖尿病的关系，采用该研究思路和方法，分别研究了肠道菌群与大肠癌、风湿性关节炎、心血管等多种疾病的关系。同时探讨了不同人群肠道菌群的差异，以及不同的喂养方式、出生方式对婴儿肠道菌群的影响，为肠道微生物与疾病健康的关系不断提供新的科学依据。
从第一个人肠道菌群基因集的建立，到参与提出肠型假说，再到采用Metagenomics-wide assoaciaton study (MWAS)宏基因组分析方法，到现在用自主平台（BGISEQ-500）进行meta测序，华大基因与合作伙伴始终引领宏基因组的发展，充分证明了中国科研的实力。近年来，华大基因制造的用于基因研究和应用的测序仪取得了重大突破。华大基因发布了适用于不同应用的多种型号仪器，打破了西方在基因领域上游仪器设备的垄断，有力保障了中国在基因组领域的安全，在保持高质量的基础上通过技术革新不断降低成本，朝着“基因科技造福人类”的愿景大步迈进。目前华大基因设计和制造的“MGISEQ-2000”已经成功进入日本的“中科院”——Riken（日本理化学研究所），这是中国在基础科学研究领域第一种成功进入日本顶级研究机构的大型仪器设备，具有重大的里程碑意义。
华大基因CEO尹烨在Riken访问交流时与在Riken实验室正常运转的MGISEQ-2000测序仪的合影
产业：加速研发和转化
肠道菌群研究如火如荼地开展，不仅在科学领域掀起一股热潮，也引来诸多社会资本在产业领域注资布局。目前社会资本青睐的微生物行业主要应用领域有三个：一是微生物检测，包括不同部位、时期的微生物检测以及健康指导；二是粪菌移植和粪便银行等；三是应用微生物及其代谢物靶点、微生物制剂等做微生态治疗。目前，通过对肠道菌群检测，诊断、干预、监控人体健康，通过益生菌和益生元的补充改善肠道功能，是健康产业发展的一片新的蓝海。
基于新一代测序的肠道菌群检测产品
微生物的传统研究手段是利用体外培养和分离培养，分析单独菌株或菌群的生理功能。但是很多种类的肠道菌群只能在人体内生存而不能被体外培养，因此传统手段对肠道菌群如此复杂的结构显得捉襟见肘。随着测序技术的进步，宏基因组测序和分析技术不断发展，使得人们把肠道微生态作为一个整体，对它所包含的所有物种、基因、通路进行分析，从而鉴定其中与营养吸收、免疫、代谢、疾病易感性以及药物敏感性相关的基因群体。通过肠道菌群检测，可以深层次探究肠道菌群和人体健康的关系，实现基于肠道菌群组成特征的疾病早期诊断、精准治疗、预后监控等，以及实现个性化营养干预。基于新一代测序的肠道菌群检测产品开发，是精准医疗热潮下的一个转化方向。
02
益生菌/益生元产品
肠道菌群失衡，意味着有益共生菌的比例下调、以及有害病原菌的过度生长。因此，通过补充有益共生菌、或补充促进有益共生菌生长的物质，可以达到调节肠道菌群、改善健康的目的。目前，人们常指的有益共生菌包括乳酸杆菌、双歧杆菌等，也就是通常所说的“益生菌（probiotics）”。
益生元（prebiotics）是一种膳食补充剂，可以完整进入肠道，选择性地促进一种或几种益生菌的生长，同时被发酵产生短链脂肪酸（short chain fatty acids, 主要是乳酸、丙酸和丁酸等），对人体健康产生有益的影响。目前，认可度较高的益生元物质包括低聚半乳糖（GOS）、菊粉（Inulin）、低聚果糖（FOS）、低聚乳果糖（LACT）等。
政策：各国加大研究投入
随着研究的深入，人们越来越认识到人体微生物在疾病早期诊断、治疗干预和预后监控、以及个性化营养等方面的重要意义。许多国家都加大了肠道菌群方向的科研投入，努力创造属于肠道微生物的高端领域。
01
美国和欧盟启动的HMP计划
2007年12月，美国国立卫生研究院（NIH）宣布正式启动“人体微生物组计划（The Human Microbiome Project，HMP）”，又称“人类元基因组计划”。该计划由美国主导，国际人类微生物组联盟协调，参与国家包括多个欧盟国家、中国、日本等；计划首阶段为期5年，投入1.15亿美元。该计划使用新一代DNA测序仪对人体5个部位（包括胃肠道、口 腔、鼻腔、女性生殖道和皮肤）的共生微生物进行测序研究，绘制人体不同器官（或部位）的共生微生物元基因组图谱，解析微生物菌群结构和功能变化对人类健康的影响。
2014年，HMP计划第二阶段启动，即”综合人体微生物组计划”(The Integrative Human Microbiome Project，iHMP)，该计划采用多组学技术研究三个不同群体的微生物相关情况，建立微生物和宿主的生物特性的综合纵向数据集，解析微生物结构变化与人体健康的关系。该三个群体是：1）怀孕&早产（Pregnancy & Preterm Birth）；2）炎症性肠炎（Inflammatory Bowel Disease, IBD）；3）前驱糖尿病（Prediabetes）。
02
欧盟MetaHIT计划
2008年1月，欧盟委员会宣布启动“人类肠道宏基因组计划（Metagenomics of Human Intestinal Tract，MetaHIT）”。 MetaHIT计划是由欧盟第七框架计划（FP7）资助的子项目之一，耗资约2,770万美元（2,120万欧元）。该项目的合作伙伴包括了来自8个国家学术界和工业界的13个成员。
MetaHIT计划的目的是研究人类肠道中的所有微生物群落，进而了解人类肠道中细菌的物种分布，并探讨肠道微生物与人的肥胖、糖尿病、肠炎等疾病的关系。华大基因承担了MetaHIT计划中的200多个欧洲人肠道微生物样品的测序及后续生物信息分析工作，开发了一系列具有针对性的生物信息学分析方法，对测序数据进行组装、注释、群落多态性研究和基因功能分类。
03
美国NMI计划
2016年5月，美国宣布启动“国家微生物组计划（National Microbiome Initiative, NMI）”。这是奥巴马政府继脑计划、精准医学、抗癌“登月”之后推出的又一个重大国家科研计划。美国政府以往每年会投入3亿美元在微生物研究上，NMI计划启动后在此基础再增长1.21亿美元，同时投资者以及科研机构会跟进4亿美元的资助。
NMI计划关注以下几个主要方面：支持跨学科研究，解决不同生态系统微生物的基本问题；开发平台技术，对不同生态系统中微生物组的认识以及知识的积累，并提高微生物数据的访问；通过公民科学、公众参与等方式，来扩大微生物的影响力；等等。
04
中国国家微生物组计划
在我国，《“十三五”国家科技创新规划》将微生物组相关研究列为特定技术发展方向的重点研究领域，也突出强调了肠道微生态研究在现代食品制造技术中的应用。
与此同时，高层次学术会议的开展也促进了中国在微生物组研究领域的发展与交流。2015年9月，国家自然科学基金委员会举办了以“肠道微生物与疾病”为主题的“双清论坛”。2016年12月，中科院组织了题为“中国微生物组研究计划”的香山科学会议，提出并形成了中国微生物组计划的原则。
我国科技部党组【2017】1 号文件指出，深入实施创新驱动发展战略，筑牢基础前沿研究根基，强化原始创新能力，发展重大颠覆性技术，在微生物组、人工智能等领域，创新组织模式和管理机制，部署若干重大项目。
虽然中国国家微生物组计划尚未正式启动，但已呼之欲出。中国的科研机构和产业机构热情高涨，持续致力于菌群的基础研究、工具开发、数据库建设和转化应用。
趋势：全球性合作正在启动
除了日益增强的关注度之外，微生物组的全球性合作也正在成为趋势。
2010年，中国科学院微生物研究所在众多的竞争者中脱颖而出，成为世界微生物数据中心（World Data Center for Microorganisms, WDCM）新的主持单位，WDCM是我国生物学领域的第一个世界数据中心。
2017年10月，由世界微生物数据中心和中国科学院微生物研究所牵头，联合全球12个国家的微生物资源保藏中心启动了“全球微生物模式菌株基因组和微生物组测序合作计划”。该计划将建立超过20个国家30个主要微生物资源保藏中心共同参与的微生物基因组、微生物组测序和功能挖掘合作网络，5年内完成超过1万种的微生物模式菌株基因组测序，覆盖超过目前已知90%的细菌模式菌株，完成超过1000个微生物组样本测序，覆盖人体、环境、海洋等主要方向。
一直引领肠道微生物发展的华大基因，也已经初步建立起肠道微生物数据库，为更好地研究肠道微生物相关问题提供了工作基础；同时致力于方法、工具平台的开发，利用自主测序仪，持续研究肠道微生物队列，为打造质量可靠、成本可控的肠道微生物研究平台提供了非常重要的基础。
华大部分自主测序仪
总体而言，在人体微生物组或基因组学领域，无论是跨学科的基础研究，工具、方法、平台开发和建设，人才团队建设还是基于微生物组的应用，中国无疑都走在前列。得益于中国政府在科研领域的持续大量投入和科学家的勤奋努力，展望未来，微生物组的研究将越来越受重视，而中国科研机构、产业机构及科学、产业工作者在其中发挥的引领作用，也将越来越明显。
撰稿：吴丹丹、张 义
编辑：市场部
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