CNS一周论文推荐（2018.11.01）

科技君说

赶路的时候，总希望有人为自己留一盏灯，有光，有方向，有温暖。

《CNS一周论文推荐》，甄选《Cell》《Nature》《Science》三大刊中，与生命科学相关的文章，助您了解各种疾病、动植物、微生物的最新研究进展和技术突破，及时跟踪最新科研动态，期待成为您科研路上的一盏灯。

第20期解读，供您参考~

本期速览：

《Cell》-2018.10.18/2018.10.25

1. 继发性胶质母细胞瘤突变引发的脑肿瘤MET靶向试验

2. 双功能免疫蛋白保护细菌免受靶向FtsZ的ADP核糖基化毒素的感染

3. 肥胖驱动STAT-1依赖性非酒精脂肪肝炎和STAT-3依赖性肝细胞癌

《Nature》-2018.10.10/2018.10.24

4. 英国Biobank脑部成像表型的全基因组关联分析

5. 急性髓系白血病功能基因组图谱

6. 核cGAS抑制DNA修复并促进肿瘤发生

7. 细胞和物种之间的基因表达变异形成的先天免疫反应

8. 肠道微生物对果蝇运动的调节

《Science》-2018.10.22/2018.10.26

9．树突状细胞中的DNGR-1通过抑制中性粒细胞募集控制组织损伤

10. 体外诱导多能性干细胞生成人卵原细胞

11. 哺乳动物肠道菌群的传播模式

《Cell》

1

标题：

• Mutational Landscape of Secondary Glioblastoma Guides MET-Targeted Trial in Brain Tumor

• 继发性胶质母细胞瘤突变引发的脑肿瘤MET靶向试验
  

关键词：

胶质瘤、突变、MET激酶抑制剂

解读内容：

低等级的胶质瘤基本上都会发展成为继发性胶质母细胞瘤（sGBM），但sGBM的机制尚不清楚，且治疗手段选择有限。研究者研究了188个 sGBM的突变情况，发现在这些突变中TP53突变、体细胞超突变、MET外显子14跳跃（METex14）、PTPRZ1-MET（ZM）融合和MET扩增显著富集。惊人的是，METex14经常与ZM融合共同发生，并且会伴发在预诊断中约14％情况糟糕的病例中。随后的研究表明，METex14通过延长MET的活性时间来促进胶质瘤演进。此外，研究者发现在临床模型中，MET激酶抑制剂PLB1001能够选择性地显著抑制MET改变的肿瘤细胞。更重要的是，该化合物还显现出血脑屏障通透性。随后，PLB1001被应用于I期临床试验，该临床试验招募的是MET病变的化学抗性胶质瘤患者。结果发现，PLB1001在至少两名晚期sGBM患者中引起了局部药物响应，并且无明显副作用，由此显示了该疗法能够精确治疗神经胶质瘤的临床潜力。（解读人：傅涛）

刊发时间：

2018.10.18

原文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)31250-9

2

标题：

• Bifunctional Immunity Proteins Protect Bacteria against FtsZ-Targeting ADP-Ribosylating Toxins

• 双功能免疫蛋白保护细菌免受靶向FtsZ的ADP核糖基化毒素的感染
  

关键词：

毒素、ADP-核糖基化、细菌群落、Ⅵ型分泌、ESX分泌

解读内容：

蛋白质ADP核糖基化会极度影响它们的功能，并且ADP核糖基化也会作为细菌毒素破坏真核细胞的有效途径。本文发现细菌在种间竞争中也使用ADP核糖基化毒素进行相互抵抗，并且证明了一种来自变形沙雷氏菌的毒素通过修饰细菌必需的微管类蛋白FtsZ，阻断相互竞争的细胞分离，该微管类蛋白与原体表面邻近，能阻断细胞聚合。该毒素复合物的结构与其免疫决定簇揭示了两种截然不同的抑制模式：酶活性位点堵塞、ADP核糖修饰的酶失活。两种模式都足以支撑毒素免疫，而且后者还额外提供了新的保护来抵抗非同源ADP核糖基化效应。该结果揭示了细菌间的竞争如何产生一个独特的解决方案，用于保护细菌细胞分裂机制的完整性，防止翻译后修饰失活。（解读人： 吴姝羽）

刊发时间：

2018.10.18

原文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)31249-2

3

标题：

• Obesity Drives STAT-1-Dependent NASH and STAT-3-Dependent HCC

• 肥胖驱动STAT-1依赖性非酒精脂肪肝炎和STAT-3依赖性肝细胞癌
  

关键词：

肝细胞癌、非酒精性脂肪肝炎、非酒精性脂肪肝疾病、纤维化、氧化应激、STAT-1、STAT-3

解读内容：

肥胖是癌症的主要驱动器，特别是肝细胞癌。普遍认为，非酒精性脂肪肝炎（NASH）、纤维化或肝硬化伴随肥胖症并导致肝细胞癌（HCC）。文章称，NASH和纤维化与肥胖症导致的HCC是不同的成因，并指出肥胖症氧化性肝细胞环境会使STAT-1、STAT-3磷酸化酶T细胞色氨酸磷酸化酶（TCPTP）失活并增强STAT-1、STAT-3信号。肝细胞中的TCPTP缺失促进T细胞生成，随后在肥胖的C57BL/6小鼠中发展成NASH、纤维化或HCC；正常情况下，该小鼠不会得NASH、纤维化或HCC。与之相反的是，通过修正STAT-3信号通路阻止HCC发生时，并不会影响NASH和纤维化，肝细胞中的TCPTP缺失也显著加速了用化学致癌物处理的小鼠的HCC发生，但是对NASH和纤维化没有影响。本研究揭示了肥胖相关的肝脏氧化应激如何独立参与NASH、纤维化和HCC的发病机制。（解读人： 吴姝羽）

刊发时间： 

2018.10.25

原文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)31304-7

《Nature》

4

标题：

• Genome-wide association studies of brain imaging phenotypes in UK Biobank

• 英国Biobank脑部成像表型的全基因组关联分析
  

关键词：

脑遗传结构、SNP、脑部成像表型、神经疾病、大脑发育

解读内容：

目前大脑结构和功能的遗传结构分析在很大程度上还是未知的。为了研究这一点，文章对英国Biobank数据库（现存有8428个数据库科目）中的3144个功能性和结构性大脑成像表型数据进行了全基因组关联分析。此项研究揭示这些表型中多数是可遗传的。在P值小于0.05的条件下研究确认了148个暗示SNP和成像表型有关联的簇，预计有21个表型属于随机重复。特别值得注意的是，这些关联中可解释的包括：负责离子运输和储藏的基因和皮下脑组织的磁化率有关；细胞外基质和表皮生长因子基因和白质微结构病变有关；调节中线轴突发育的基因和桥式穿越道的组织有关。另外，一共有17个基因和发育、代谢途径的信号、可塑性有关。该成果有助于推进神经疾病的脑功能紊乱、大脑发育和老龄化的大脑遗传结构相关的研究工作。（解读人：曾振华）

刊发时间：

2018.10.10

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-018-0571-7

5

标题：

• Functional genomic landscape of acute myeloid leukaemia

• 急性髓系白血病功能基因组图谱

关键词：

基因组，转录组，体外药物敏感分析

解读内容：

急性髓系白血病 (AML) 靶向治疗一直以来是比较大的挑战，主要因为病人内部以及不同病人间的突变频率复杂，以及大多数突变事件缺少相关靶向药。文章报道了来自Beat AML 项目的一些初期发现。该项目包含了来自562个AML病人的672个癌症标本。研究人员利用全外显子、转录组测序技术以及体外药物敏感分析来探索这些标本，发现了很多之前没有在AML中报道的突变事件。实验数据显示药物反应与突变事件相关，比如药物的敏感度与特定组合的突变事件相关。整合转录组数据，研究人员发现一些基因表达信号可以用来预测药物反应。总之，研究人员提供一个可访问的数据集（Vizome），这个数据集可以用从临床、基因组、转录组以及功能上分析AML的生物学特征。（解读人：周勇） 

刊发时间：

2018.10.17

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-018-0623-z

6

标题：

• Nuclear cGAS suppresses DNA repair and promotes tumorigenesis

• 核cGAS抑制DNA修复并促进肿瘤发生
  

关键词：

cGAS、DNA修复、肿瘤

解读内容：

有机体通过同源重组精确修复DNA双链断裂以保持基因组完整性并抑制肿瘤发生。环GMP-AMP合成酶（cGAS）是细胞质中的DNA传感器，它通过启动STING-IRF3-I型IFN信号级联传导来激活先天免疫。cGAS能够识别破裂的微核，从而将基因组不稳定性与先天免疫反应联系起来，但cGAS在DNA修复中的参与机制仍然未知。此研究中，研究者证明了cGAS抑制小鼠和人类模型中的同源重组。DNA损伤诱导的cGAS核转运依赖于内向转运蛋白α，并且由B-淋巴样酪氨酸激酶介导的cGAS 215位酪氨酸的磷酸化促使cGAS在胞质停留。在细胞核中，cGAS被募集到DNA双链断裂处，并通过多聚ADP-核糖与PARP1相互作用。cGAS-PARP1相互作用阻碍了PARP1-Timeless复合物的形成，从而抑制同源重组的发生。研究者将cGAS的表达水平敲低，发现DNA损伤、体内外肿瘤生长都受到了抑制。综上，核cGAS抑制同源重组介导的DNA修复并促进肿瘤生长，因此cGAS是癌症预防和治疗的潜在靶标。（解读人：傅涛）

刊发时间：

2018.10.24

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-018-0629-6

7

标题：

• Gene expression variability across cells and species shapes innate immunity

• 细胞和物种之间的基因表达变异形成的先天免疫反应

关键词： 

脂肪细胞、转录组学

解读内容：

细胞的先天免疫反应在细胞之间的变化很大，是抵抗病原体的第一道防线。免疫反应在生效的同时也需要控制，避免自我伤害，而当下对这些免疫反应限制如何影响先天免疫力演变的了解仍然很少。本研究描述了先天免疫反应在物种之间的转录差异和细胞之间的表达变化。研究利用单细胞基因组学技术，测量了来自不同物种的单核吞噬细胞和成纤维细胞，以绘制先天免疫反应的结构图。转录分化相关基因，包括编码细胞因子和趋化因子的基因，在细胞之间不同并具有不同的启动子结构。而参与调节这些反应的基因，例如编码转录因子和激酶的基因，在物种之间则是保守的，并且在细胞间的表达差异低。研究人员认为，这种在细胞间和各种条件下观察到的表达模式已经发展成为精准调节机制，以实现有效且平衡的反应。（解读人：彭丹）

刊发时间：

2018.10.24

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-018-0657-2

8

标题：

• A gut microbial factor modulates locomotor behaviour in Drosophila

• 肠道微生物对果蝇运动的调节

关键词：

肠道微生物、章胺神经元

解读内容：

虽然对动物行为生物学的研究主要集中在中枢神经系统方面，但是中枢神经系统周围的组织和环境，与大脑的发育和功能也有关联。最新的研究表明：肠道和大脑之间的双向信息交流会影响行为，包括焦虑、认知、伤害感受和社会互动。协调的运动行为对动物的生存和繁殖至关重要，并受内部和外部感觉输入的调节。然而，对于肠道微生物组涉及的分子和细胞机制，以及它们是如何影响宿主运动的，我们却知之甚少。这个项目报道，无菌状态或抗生素治疗会导致果蝇运动状态过度活跃。在无肠道菌群的情况下，果蝇行走速度和日常活动量增加，可以通过定植特定的单菌（包括苍蝇共生短乳杆菌）来补救。来自短乳杆菌的木糖异构酶通过调节果蝇的糖代谢，解释了微生物定植的运动效应。值得注意的是，章胺神经元的热源激活或章胺（去甲肾上腺素的无脊椎动物对应物）的外源性给药消除了木糖异构酶对果蝇运动的影响。这些发现揭示了肠道微生物组在调节运动中的作用，并且将章胺神经元识别为调节动物运动行为的外围微生物因子的介质。（解读人：赵书华）

刊发时间：

2018.10.24

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-018-0634-9#Sec1

《Science》

9

标题：

• DNGR-1 in dendritic cells limits tissue damage by dampening neutrophil recruitment

• 树突状细胞中的DNGR-1通过抑制中性粒细胞募集控制组织损伤

关键词： 

DNGR-1、组织损伤

解读内容：

宿主损伤会触发限制组织损伤的反馈机制。常规的1型树突细胞（cDC1s）由基因Clec9a编码，能感受组织损伤并将受损细胞交叉呈递给CD8+T细胞，同时它也可以表达表面受体DNGR-1。研究发现DNGR-1还能减少由小鼠中感染性组织损伤诱导的宿主破坏性炎症的反应。DNGR-1的缺乏导致愈伤组织诱导的坏死性胰腺炎加剧，并且在不影响载菌量的情况下会使系统性白色念珠菌感染的病理现象加剧。这种作用不依赖B细胞和T细胞，可能归因于DNGR-1缺陷条件下中性白细胞增多。DNGR-1参与激活SHP-1并在念珠菌感染期间抑制cDC1s产生MIP-2，从而抑制了中性粒细胞的募集，同时也提高了疾病的耐受性。因此DNGR-1介导的cDC1s损伤感知机制可以用来调控组织损伤、先天免疫和免疫病理学方面的防御机制。（解读人：彭丹）

刊发时间：

2018.10.22

原文链接：

http://science.sciencemag.org/content/362/6412/351

10

标题：

• Generation of human oogonia from induced pluripotent stem cells in vitro

• 体外诱导多能性干细胞生成人卵原细胞
  

关键词：

多功能干细胞、卵原细胞、生殖发育

解读内容：

人体外配子发生可能会改变生殖医学。人多能干细胞（hPSCs）已被诱导为原始生殖细胞样细胞（hPGCLCs）；然而，进一步向成熟生殖细胞的分化尚未实现。本研究表明在具有小鼠胚胎卵巢体细胞（mouse embryonic ovarian somatic cells）的异种重建卵巢（xenogeneic reconstituted ovaries）中，经过长期的体外培养（约4个月），hPGCLCs能够逐渐分化为卵原细胞样细胞（oogonia-like cells）。hPGCLC衍生的卵原细胞展现出表观遗传重编程印记 - 全基因组DNA去甲基化（hallmarks of epigenetic reprogramming—genome-wide DNA demethylation），印记擦除和hPSC中异常DNA甲基化的消除（extinguishment of aberrant DNA methylation in hPSCs） - 并获得减数分裂重组的前兆状态（acquire an immediate precursory state for meiotic recombination）。此外，无活性的X染色体显示出部分的去甲基化和再活化。这些发现确立了hPSC的种系能力，并为人体外配子发生提供了关键的一步。（解读人：彭雪）

刊发时间：

2018.10.22

原文链接：

http://science.sciencemag.org/content/362/6412/356

11

标题：

• Transmission modes of the mammalian gut microbiota

• 哺乳动物肠道菌群的传播模式

关键词：

Transmission mode、mammalian、gut microbiota、molecular、pathogenic、infection

解读内容：

哺乳动物体内生活着丰富多样的细菌，它们以多种方式影响健康状况，但是我们对于细菌谱系在不同宿主中的传播模式仍然缺乏认识。为了确定微生物群的传播模式，该项研究从两个野生群体中获得了17个近交系的小鼠品系，并且监测在多达11代宿主小鼠当中的肠道菌群来确定肠道微生物谱系的传播模式。在整个实验过程中，个体和群体水平微生物群的组成在小鼠品系中保持一致，表明微生物群主要是垂直遗传。然而，某些细菌类群会在小鼠品系之间进行水平交换。与进化理论一致，这里的水平传播程度可以预测导致人类感染和住院治疗的人体致病菌的代表类群。（解读人：曾振华）

图 肠道菌群在小鼠品系中的水平传播。（A）显示在实验的相同时间段内取样的Tucson和Edmonton小鼠之间的BSDD的点图。 每个点代表两个来自不同地理起源的实验室老鼠之间的比较。（B）点图显示实验室中的天数（图的左列）或世代（图的右栏）与实验室繁殖的小鼠和野生捕获的微生物群BSDD之间的关系。

刊发时间：

2018.10.26

原文链接：

http://science.sciencemag.org/content/362/6413/453.full

审核：李瑜琪

编辑：市场部

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