NC：缓解糖尿病，肠道需要益菌还是抑菌？瑞金医院证实组合更有效！

糖尿病是最常见的代谢疾病之一，目前已经成为继心血管疾病和肿瘤之后，威胁人类生命健康的第三大非传染性疾病。2型糖尿病（T2D）约占成人糖尿病的90%，其发病率在全球范围内呈逐年递增趋势。如何有效地控制T2D患者的血糖、降低并发症及死亡率已经是一个全球性的健康问题。

在过去的十多年中，研究发现肠道微生物是一个有前景的T2D治疗靶点，那么，是否可以通过口服益生菌或抑菌素来重建肠道菌群健康生态，达到缓解T2D的目的呢？

为了找到通过调节肠道微生物来有效治疗T2D的方案，国家内分泌代谢病临床医学中心（上海）、上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌科王卫庆教授团队主导，华大基因研究院李俊桦团队参与合作，使用宏基因组、代谢组等多组学技术开展了PROMOTE Study，探究了小檗碱（BBR，一种抑菌素）联合益生菌对初发2型糖尿病患者的治疗作用，相关文章Gut microbiome-related effects of berberine and probiotics on type 2 diabetes (the PROMOTE study)于2020年10月发表在Nature Communications（IF = 12.121）上。

整体思路

文章采用了一种随机、双盲、安慰剂做对照组的试验方案，将409个初发T2D志愿者分为安慰剂组（Plac）、益生菌组（Prob）、小檗碱组（BBR）及益生菌联合小檗碱组（Prob+BBR）进行了为期3个月的临床试验，结合临床医学数据、宏基因组数据及代谢组数据对联合使用益生菌与小檗碱治疗T2D的方案进行了评估。

图1 文章整体研究思路

重要结果

1. 临床生化指标评估

包含糖化血红蛋白HbA1c、空腹血糖值FPG、餐后血糖值PPG、甘油三酯TGs、总胆固醇TG及低密度胆固醇LDL-c在内的多项T2D相关生化指标，在BBR组及BBR+Prob组中的改善显著大于Prob组及Plac组，而胰岛素抵抗指数HOMA-IR则仅在BBR+Prob组中显著下降。

2. BBR显著改变了人肠道微生物分布

宏基因组结果显示，经过12周的治疗后，与Plac组相比，BBR组及Prob+BBR组的肠道微生物组成发生了显著改变，共有78种微生物的相对丰度（与Plac及Prob组相比）发生了显著变化，其中36种被认为是与BBR响应相关的微生物。而Prob+BBR组的肠道微生物分布及微生物富集通路与BBR组相似，BBR对T2D患者肠道微生物的调节并没有因为益生菌的加入发生整体变化（图2）。

图2 BBR治疗后患者的肠道微生物发生了显著改变

3. BBR改变了微生物胆汁酸代谢及人血液中的胆汁酸分布，有抗糖尿病的作用

胆汁酸是调节人体代谢平衡的重要代谢物，肠道微生物在调节人体胆汁酸组成及胆汁酸信号通路起着关键性的作用，而T2D的经典治疗药物如阿卡波糖、二甲双胍等的药效又会受到不同微生物源的胆汁酸的干预。

研究采用宏基因组学及靶向代谢的方式，探究BBR是否会对微生物胆汁酸代谢及人体血液胆汁酸组成造成影响，宏基因组研究发现BBR显著降低了Eggthella lenta菌（一种含有完整胆汁酸操纵子基因Bai的微生物）的丰度，多种参与微生物胆汁酸代谢途径的基因如BaiI、BaiA、BaiN等的丰度在BBR及Prob+BBR组中都发生显著改变（图3a）。

与此同时，代谢组研究表明在给予BBR后，人体血液中甘氨鹅脱氧胆酸（GCDCA）含量显著上升，而脱氧胆酸族（DCAs）的含量显著下降，降低了血液中非结合/结合胆汁酸的比例及次级胆汁酸代谢物（DCAs，LCAs）的含量（图3b）。进一步关联分析发现Bai基因的丰度与血液中次级胆汁酸代谢物的含量成正相关（图3c），且给予BBR后，两组志愿者临床指标如HbA1c、FPG、PPG及TC等指标的改善与血液DCAs的含量显著相关（图3d），由此推断BBR能通过抑制微生物胆汁酸的转化，降低肠道法尼醇X受体（FXR）的活性，促进其抗糖尿病作用。

图3 BBR对微生物胆汁酸代谢的调节及其与血液胆汁酸和临床数据的关联结果

4. BBR通过抑制R.bromii削弱DCA的转化，参与血糖调节过程

为揭示BBR调节肠道胆汁酸代谢的机制，研究继续分析了与BBR响应有关的微生物与临床数据、血液胆汁酸水平之间的相关性，发现HbA1c相关的微生物主要是被BBR抑制的微生物簇，这些微生物中仅有Eggthella lenta被发现参与胆汁酸转化，推测在这些微生物中可能存在其他未知的胆汁酸代谢途径。而Ruminococcus曾被报道参与胆汁酸代谢，同时研究发现HbA1c相关的微生物包含R.bromii，因此对其进行了分离培养，体外试验发现R.bromii参与了DCA（脱氧胆酸）的转化（图4b），同时其生长会被BBR抑制（图4c），这说明BBR能通过抑制R.bromii的生长削弱次级胆汁酸的代谢，从而起到调节血糖的作用。

图4 BBR通过抑制R.bromii削弱DCA的转化

5. 益生菌提升了BBR对老龄（≥50岁）T2D组的血糖调节效果

进一步根据年龄对患者进行分析，其结果表明在老龄组患者中，添加益生菌能更好的改善患者的HbA1c及HOMA-IR的水平，但R.bromii及DCAs的丰度在BBR及Pro+BBR组的老龄组患者中并没有显示出显著差异，这表明老龄组患者中，益生菌可能通过调节其它途径改善老龄组患者的治疗效果。

该研究结合医学新视角及传统中医学，从重建肠道微生态的角度出发，首次探讨了益生菌及抑菌素（小檗碱）的使用对T2D患者肠道微生物的调节作用，以及其与降糖疗效间的关系，提出了益生菌联合小檗碱这样一个创新又同时具有中国特色的T2D治疗方案，为后续T2D及其他代谢疾病治疗方案的开发提供了全新的视角及思路。

科技君点评

1）代谢稳态对人体健康至关重要，糖尿病、脂肪肝等代谢类疾病发病率逐年递增，发病机制复杂难以根治，已经迅速发展成一个全球性的健康问题。作为调节人体代谢稳态重要的一环，肠道微生物已经成为多种疾病的研究和治疗靶点，调节肠道微生态的新视角有助于疾病发展机制及临床治疗的进一步探究。

2）本文结合宏基因组、代谢组及临床数据对益生菌联合小檗碱的降糖疗效进行了探讨和评估。结合两组学的研究结果可以更加系统、深入地探究肠道微生物调节人体代谢的生理病理机制。针对微生物组与代谢组这一接连登上CNS研究的热点组合，华大基因也完成了相关升级服务，助力科研工作者迅速理清数千种代谢物与微生物之间的关联性，挖掘并整理出其中关键的调控机制。

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