多组学 | 精准用药，这3个角度助力研究肠道疾病治疗方案！

炎症性肠病（IBD）为特发性慢性肠道炎症，临床上主要为克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）两种亚型，其临床及病理特征存在重叠性和差异性。采用抑制白细胞运输（抗整合素）或阻断炎症细胞因子（抗细胞因子）等生物制剂治疗可以实现临床缓解效果，但因患者应答存在个体差异，目前仍缺乏预测治疗效果的标志物。

近日，麻省理工学院、哈佛大学联合研究团队在Cell Host & Microbe在线发表题为“Multi-omics reveal microbial determinants impacting responses to biologic therapies in inflammatory bowel disease”的研究论文，该研究采用多组学前瞻研究策略，鉴定了可以预测IBD患者进行抗细胞因子或抗整合素治疗疗效的粪便宏基因组学、血清的代谢组学和蛋白质组学的标志物，并揭示了其背后可能的菌群机制，表明肠道菌群的胆汁酸代谢功能可能影响抗细胞因子治疗的效果。这些特征机制可能有助于确定IBD患者的最佳治疗方案，并作为新疗法的靶点。

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研究方案

研究团队采用PRISM研究队列（n = 185；108例CD患者, 77例UC患者）。其中包括79例IBD患者采用anti-TNF (anti-cytokine)治疗, 21例患者采用ustekinumab (anti-cytokine) 治疗，85例患者采用vedolizumab (anti-integrin) 治疗（图1）。分别采取基线、随访1年（14周、52周）的粪便、血液样本。

图1 整体研究方案

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主要结论

粪便宏基因组学层面

首先对队列患者宏基因组分析，根据微生物群落分布差异分成两个组别DMM1 (Faecalibacterium Prausnitzii, Ruminococcus bromii) 和DMM2 (Bacteroides ovatus, B. thetaiotaomicron, and Veillonella parvula)，其中，DMM1组别的物种丰富度较高（图2B）。在临床治疗阶段，基线微生物组成差异对治疗方法有不同响应结果，接受抗细胞因子治疗的患者中，DMM1组别患者在14周、52周临床缓解和内镜检查缓解率要高于DMM2组。同时发现9种肠道微生物与接受抗细胞因子治疗患者的早期临床缓解相关，3种微生物在接受抗整合素治疗患者种丰度较高（图2E）。

图2 粪便宏基因组学预测抗细胞因子和抗整合素治疗的差异反应

血清代谢组学层面

通过血清代谢组学分析，研究人员发现27个代谢生物标志物与临床结果具有相关性，其中4种羧酸、4种类固醇衍生物和2种四吡咯类代谢物与病情缓解有关，而在无临床效果组别种甘油酯、甘油磷脂类代谢物含量较高（图3A）。尤其在临床缓解组别中，血清次级胆汁酸显著富集，该结果与宏基因组结果一致，在肠道菌群中次级胆汁酸合成关键酶胆汁酸7 α/β脱氢基酶操纵子（bai）酶的丰度与胆汁酸甘胆酸盐和甘氨脱氧胆酸盐等次级胆汁酸呈明显正相关（图3D），且在接受抗细胞因子治疗患者的DMM1组别中bai操纵子阳性率高于DMM2组别，推测次级胆汁酸高表达可以减轻管腔炎症和增强生物治疗响应与临床缓解具有一定关系。

图3 血清次级胆汁酸预测抗细胞因子治疗临床缓解反应

血清蛋白组学层面

通过血清蛋白组学分析在炎症和免疫反应中特异的104种蛋白生物标志物，研究人员鉴定出与肠道菌群相关的27种血清免疫蛋白（图4A，B）。相比于仅使用临床特征来预测疾病的临床缓解（AUC=0.619），在添加宏基因组、代谢组或蛋白质组特征标志物能显著提高预测值（AUC分别为0.849、0.773、0.806），综合上述，所有特征生物标志物其预测AUC可达0.963。

图4 与微生物多样性、临床缓解相关的血清蛋白标记物

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总结

上述研究再次表明了多组学技术在疾病治疗层面具有重要指导意义，尤其对于不同治疗方法和具有不同的临床反应的疾病，结合临床特征，采用多组学手段更能准确预测临床治疗效果和筛选新的治疗靶点。

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