Nature Genetics | 血浆蛋白质组与遗传和疾病的大规模整合研究

全基因组关联分析（GWASs）已经发现了超过70,000种基因组序列变异与疾病和其他性状之间的关联。然而这些变异中的绝大多数是如何影响疾病的，其作用机制依然是未知的。

通过对循环蛋白水平的GWASs分析，可以识别蛋白质水平的序列决定因素（pQTL）。将pQTL与疾病变异进行关联分析，可以帮助定位致病基因，区分蛋白质水平和疾病之间的因果关系，进而揭示发病机理并筛选药物靶点。

近日，冰岛研究人员对35,559例冰岛人进行了血浆蛋白质组学检测，并与遗传学和疾病的关系进行了大规模整合，相关成果“Large-scale integration of the plasma proteome with genetics and disease”发表在Nature genetics上。

一

研究设计

二

主要研究成果

研究人员对35,559 名冰岛人的4,719 种蛋白质和2,720万个变异位点进行全基因组关联分析（GWAS），共发现18,084个pQTL，包括1,881（27%）个顺式和16,203（73%）个反式pQTL，93%为此次新发现。

GWAS目录中12%的序列变异与疾病和其他性状之间的关联存在高度连锁不平衡（LD），且pQTL与一个或多个蛋白质水平相关。以pQTL与表型而非蛋白质水平的关联为例，阐明了整合这一资源与疾病和其他性状的遗传数据的多种方法。

基于全基因组测序的基因型数据使得罕见变异的检测成为可能，与蛋白质水平确定的关联中，有19%是罕见变异。

此外，该研究还检测了血浆蛋白丰度与373种疾病和其他特征之间的关联，共发现257,490种关联。

当序列中相同的变异与疾病的风险和蛋白质水平相关时，就可以在该位点上识别出致病基因。此外，如果基因组中其他影响蛋白质水平的变异也影响疾病的风险，那么蛋白质水平很可能在疾病的发病机制中发挥作用，而不是疾病的后果；这点非常关键，因为许多疾病位点的因果基因是未知的。pQTL数据还可以提供作用机制方面的信息，与因果基因的鉴定相结合后对药物靶点和生物标志物的发现具有重要意义。

通过在个体组织中将血浆pQTL与eQTL共定位，发现血浆中的pQTL均匀地反映了不同组织中的转录组，可能反映了活跃的分泌和/或从组织向循环的渗漏事件。这些数据强调了血浆蛋白质组在研究起源于身体各种组织的疾病方面的有用性。

研究还演示了pQTL如何告知由序列变异介导的发病机制中涉及的组织或细胞类型，以及如何通过选择蛋白质水平和高LD中的变异与PAVs或顺式eQTL之间的关联来搜索药物靶向参与的生物标志物。研究还展示了如何通过系统地使用蛋白质相互作用的现有知识来帮助注释反式pQTL关联，这有助于突出该位点最可能的候选基因。

三

科技君点睛

综上，此研究通过在大规模人群数据中结合蛋白质组学、转录组学和基因组学，提供了非常有价值的资源，可用于更好地了解疾病的发病机制，并协助药物的发现和开发。

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