Cancer Discovery | 复旦中山医院联合华大揭示肿瘤细胞和免疫微环境的互作规律

提到肝癌，大家都不陌生。它在新发性癌症和致死性癌症榜单中都名列前五。而第二大原发性肝癌——肝内胆管癌，是预后最差的肿瘤之一，大部分患者在确诊时已处于晚期，目前仍缺乏有效的治疗手段。

为什么它的治疗这么难？

因为它发病隐匿，侵袭性强，而且不同患者的肿瘤异质性极高。已有的研究发现，不仅不同的患者具有不同的免疫微环境，甚至同个患者的病灶中不同区域的肿瘤微环境也大有不同，这也是肝内胆管癌肿瘤耐药的主要原因之一。所以，了解免疫微环境对治疗具有关键作用。

近日，复旦大学附属中山医院联合深圳华大生命科学研究院（以下简称“华大研究院”）在Cancer Discovery（影响因子：38.272）上发表最新成果，基于来自45例患者的207份肝内胆管癌多区域样本，整合全外显子测序、转录组测序、TCR测序及多色组化等技术，揭示了肿瘤细胞和免疫微环境的互作规律，为肝内胆管癌精准的个体化免疫联合治疗带来了新希望。

肿瘤其实并不只有肿瘤细胞，它就像一个战场，同时还包含了浸润的免疫细胞、间质细胞和微血管等，我们也称之为肿瘤免疫微环境。

在这个“战场”里，免疫细胞会针对性地识别肿瘤细胞，并将其清除掉。但是，肿瘤细胞也不是这么好欺负的，它会通过各种手段，躲避免疫细胞的“围剿”，最终肆意生长（我们把这个过程叫做免疫逃逸）。不同肿瘤具有不同的免疫微环境特点和免疫逃逸机制，对免疫治疗产生不同潜在效果。

为了阐明免疫微环境是如何影响肝内胆管癌的发展进程，了解肿瘤细胞和免疫细胞“相爱相杀”的过程，促进肝内胆管癌个体化靶向和免疫治疗的研究，研究者对上述45位患者手术切除的肝内胆管癌样本进行了多区域取样（每位患者选取4-6个区域），利用免疫基因组学分析发现，肝内胆管癌不仅在基因组水平表现出极高的肿瘤内异质性，并且在免疫微环境水平也存在巨大差异。

因此，根据患者病灶中的浸润免疫细胞含量，研究者将患者分为了三种免疫类型：低免疫浸润、高免疫浸润和异质性免疫浸润，并且根据这三种类型的特点，给出了建议的免疫治疗方式：

类型一：高免疫浸润肿瘤

疲惫的免疫细胞 VS “狡猾”的肿瘤细胞

特征：这类型患者的肿瘤虽然浸润较多具有杀伤能力的免疫细胞，但却有大量的免疫细胞出现疲惫状态（细胞耗竭），发挥不出本来的免疫杀伤功能，同时，肿瘤细胞还很“狡猾”，通过“变装”（人类白细胞抗原等位基因杂合性缺失和抗原呈递相关基因的拷贝数丢失），使自身不容易被免疫系统识别。

建议治疗方式：免疫治疗配合化疗为主的联合治疗方式。

类型二：低免疫浸润肿瘤

肿瘤细胞来势凶猛  免疫细胞“兵力”不足

特征：肿瘤样本含有大量的恶性肿瘤细胞，但是免疫细胞含量特别少，呈现“兵力”不足。同时，肿瘤细胞通过另一种形式的“变装”（主克隆新抗原拷贝数的主动丢失），使免疫细胞难以发现自己，最终放任肿瘤细胞的生长。

建议治疗方式：需要相应的靶向治疗联合免疫治疗。

类型三：异质性免疫浸润肿瘤

同时具备以上两种情况

特征：存在高免疫浸润的区域和低免疫浸润的区域，环境更为复杂，同时，肿瘤细胞采用了主克隆新抗原表达沉默的策略来逃避免疫细胞的识别（对，这是肿瘤细胞第三种形式的“变装”）。

建议治疗方式：免疫治疗配合表观调节剂的联合治疗方式。

另外，综合以上肿瘤的免疫逃逸机制特点，研究者将肝内胆管癌分为了免疫低逃逸和免疫高逃逸两组，肿瘤免疫逃逸能力强（高逃逸）的患者预后更差，这在目前已有数据库CPTAC和TCGA肝内胆管癌队列中均得到验证，为肝内胆管癌的预后分型提供了新的视角，助力患者预后预测。

综上，本项研究描绘了肝内胆管癌的肿瘤免疫微环境的相互作用过程，揭示了基因突变对免疫微环境的影响以及免疫微环境中的逃逸机制，为不同类型患者的治疗提供方向，为新型免疫治疗策略的开发提供了新的线索。

复旦大学附属中山医院高强教授、华大研究院吴逵副研究员和复旦大学附属中山医院樊嘉院士为本文共同通讯作者。复旦中山医院博士生林友培、华大研究院生物信息副研究员彭丽花、复旦中山医院董良庆博士、华大研究院生物信息副研究员刘栋兵为本文共同第一作者。

*本文内容来源于“华大集团BGI”

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