一管血预知颅内动脉瘤是否会破裂？最新研究带来突破性发现！

颅内动脉瘤（IA）是成人中较为常见的一种疾病，从未破裂状态（UIA）到破裂状态（RIA）的转变可能导致严重的蛛网膜下腔出血，与高发病率和死亡率相关。肠道微生物群被认为可以影响宿主的代谢和免疫反应，与多种脑血管疾病有关，但这些微生物群及其衍生的代谢物在IA中的具体功能和机制尚不清楚。

近日，珠江医院脑血管病中心段传志团队与珠江医院检验医学部周宏伟团队在Gut（IF=23）期刊上发表了题为“Integrated metagenomic and metabolomic analysis reveals distinctive stage-specific gut-microbiome-derived metabolites in intracranial aneurysms”的文章。该研究利用代谢组学、宏基因组学多组学技术强调了肠道微生物群衍生的色氨酸代谢物作为区分RIA和UIA患者的生物标志物的潜力，并表明肠道微生物群衍生的硫酸吲哚酚（Indoxyl sulfate，IS）在IA壁的弹性蛋白降解中导致IA破裂的新致病作用。

实验设计

研究招募了358名未破裂的颅内动脉瘤（UIA）患者和161名破裂的颅内动脉瘤（RIA）患者，进行了粪便宏基因组测序和血浆代谢组学的联合分析。使用机器学习算法开发分类器模型，并在独立队列中进行验证。建立了IA的小鼠模型，以验证特定代谢物的潜在作用。

图1  实验设计

主要结果

01

RIA和UIA患者在肠道微生物群的分类和功能特征上存在明显差异

粪便样本的宏基因组结果显示RIA和UIA患者肠道微生物群的分类学特征存在显著差异。研究团队使用线性判别分析效应大小（LEfSe）算法，共鉴定出52种差异丰富的细菌物种。RIA患者粪便样本中肺炎克雷伯菌和胃瘤胃球菌水平显著升高，而短双歧杆菌等微生物群的丰度明显降低。功能模块分析显示，色氨酸代谢途径（特别是色氨酸酶基因）在RIA样本中显著富集，而与戊糖磷酸途径相关的基因在UIA相关微生物群中显著富集。

图2 IA患者在不同阶段的肠道微生物群组成发生改变

02

色氨酸代谢产物IS在RIA患者血浆中显著升高

非靶向代谢组学共鉴定出52种差异表达的代谢物，其中33种代谢物在RIA患者中显著增加，19种代谢物在UIA患者中显著增加。靶向代谢组学结果确认了在发现和验证队列的RIA组中均显著增加的四种色氨酸代谢物：IS、5-羟色氨酸、犬尿氨酸和色氨酸。特别是IS在RIA患者中的水平显著升高，提示了它可能在IA发展和破裂中起到关键作用。

图3 非靶向代谢组学揭示RIA和UIA肠道代谢物差异显著

03

随机森林模型揭示RIA和UIA的代谢标志物

研究团队利用随机森林模型，研究开发了一个基于血浆代谢物的分类器，该分类器能够有效地区分RIA和UIA患者。模型显示，IS、5-羟色氨酸和犬尿氨酸是与RIA最相关的代谢物。

图4 随机森林模型的RIA和UIA代谢标志物

04

关联分析表明肠道微生物群的色氨酸酶表达上调与IA的破裂有关

斯皮尔曼相关性分析发现某些代谢物与特定的肠道微生物类群存在显著的相关性。特别是，发现硫酸吲哚（IS）的水平增加与色氨酸代谢途径和某些肠道微生物类群（如克雷伯菌属）密切相关。

图5 整合宏基因组和代谢组分析揭示了RIA患者的类群和代谢物之间的关联

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通过抗生素耗竭肠道微生物群可以降低血浆中IS浓度，减少IA的形成和破裂

在小鼠IA模型中，研究团队通过使用抗生素处理来耗竭肠道微生物群，结果降低了血浆中IS的浓度，并减少了小鼠IA的形成和破裂。此外，IS的补充逆转了肠道微生物群耗竭的效果，增加了IA的发生率和破裂率。

科技君点睛

这篇文章利用代谢组和宏基因组联合分析不仅识别了与IA相关的微生物群和代谢物，还探讨了它们之间的相互作用和潜在的生物学机制。这些结果为理解肠道微生物群与颅内动脉瘤发展之间的关系提供了新的见解，并为诊断和治疗策略提供了新的视角。

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供稿：肖玲

编辑：市场部

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