诺贝尔奖“新秀”背后：RNA研究的浪潮何以席卷多年？

瑞典卡罗琳医学院于10月7日宣布，将2024年诺贝尔生理学或医学奖授予科学家Victor Ambros（维克托·安布罗斯）和 Gary Ruvkun（加里·鲁夫昆），以表彰他们 “发现微小RNA（microRNA）及其在后转录基因调控中发挥的作用”。他们的发现为我们理解基因调控机制提供了全新的视角，获奖可谓是实至名归。

Victor Ambros（维克托 · 安布罗斯）和 Gary Ruvkun（加里 · 鲁夫昆）共同获得2024年诺贝尔生理学或医学奖。

图片来源：诺贝尔奖官网

热知识：

这已经是RNA分子研究领域的第四个诺贝尔奖。

2006年诺贝尔生理学或医学奖——RNA干扰（RNAi）机制；

2020年诺贝尔化学奖——CRISPR-Cas9基因编辑技术；

2023年诺贝尔生理学或医学奖——核苷碱基修饰方面研究使得COVID-19 mRNA疫苗得以开发；

2024年诺贝尔生理学或医学奖——发现microRNA及其在后转录基因调控中发挥的作用。

RNA研究的浪潮正以不可阻挡之势席卷整个生命科学领域。

microRNA——新型基因调控分子

microRNA（miRNA）是一类由内源基因编码的19-25个核苷酸长的非编码单链RNA分子，在动植物中参与调控基因的转录后表达，第一个miRNA自1993年在突变秀丽隐杆线虫中被发现^[1-2]，然而，miRNA的一般调控功能直到2001年才被充分认识。目前，已经在不同物种中鉴定出数千种miRNA，其生物合成途径如下^[3]：

1) 转录：miRNA基因在细胞核内首先被RNA聚合酶II（Pol II）转录成初级miRNA（pri-miRNA），这是一段较长的RNA分子。

2) 切割：pri-miRNA随后被“微处理器”复合体（包含DROSHA和DiGeorge综合征关键区域8蛋白，DGCR8）切割，产生大约60-70个核苷酸的发夹结构前体miRNA（pre-miRNA）。

3) 转运：pre-miRNA由exportin 5（XPO5）从核内运输到细胞质中。

4) 成熟：在细胞质中，pre-miRNA被DICER酶进一步加工，产生成熟的miRNA。

5) 功能：成熟的miRNA中的一条链（引导链）被加载到miRNA诱导的沉默复合体（miRISC）中，该复合体包含DICER1和Argonaute（AGO）蛋白。miRISC通过序列互补结合靶向mRNA，并在处理体（P-bodies）中通过靶向mRNA的降解和翻译抑制来介导基因抑制。

miRNA的这一生物合成途径在动植物中具有保守性，尽管在某些细节上可能存在差异。例如，在植物中，miRNA的生物合成也涉及类似的步骤，但可能在特定的调控机制和蛋白质因子方面有所不同^[4]。

microRNA的合成与作用机制图^[4]

microRNA的应用与研究前景

自从miRNA被发现以来，就因其在基因调控中的重要作用而受到广泛关注。miRNA通过影响目标基因的转录后调控和基因沉默等机制，参与了细胞生长、分化、发育和凋亡等一系列关键生物过程。在动物领域的相关研究包括：发育和细胞分化、细胞凋亡、 脂类代谢、激素分泌、内源基因表达调控、疾病发生机制、疾病预测与诊断、肿瘤发生机理、病毒的免疫防御机制等，而在植物领域，miRNA的研究包括：植物胚胎和分生组织发育、叶和花的遗传发育、核酸水平调控、病毒抵抗防御机制等。

miRNA的这些功能和研究应用领域，不仅揭示了其在生物体中的重要角色，也为未来的治疗策略和生物技术应用提供了广阔的前景。

microRNA应用领域

microRNA研究方法与高通量测序

研究miRNA的基本方法通常包括以下步骤：

1) 表型miRNA鉴定：基于高通量测序或已发表的文献，确定与特定表型相关的miRNA；

2) miRNA靶基因预测：利用生物信息学工具，如Targetscan、miRDB或PicTar，预测miRNA的潜在靶基因；或者通过查阅相关文献，筛选出与研究表型相关的miRNA和靶基因，以提高实验的成功率；

3) miRNA实验验证：通过双荧光素酶报告基因的实验验证miRNA与靶基因的靶向关系；

4) 研究miRNA的功能。

miRNA研究策略基本思路导图

高通量测序技术（Next Generation Sequencing，NGS）在miRNA的研究中扮演着至关重要的角色，可以帮助科学家深入分析样本中的miRNA，识别并定量已知的miRNA，发现新型有研究潜力的miRNA。通过对原始数据进行质量控制、序列比对、差异表达分析和靶基因预测等，研究人员可以揭示miRNA的生物合成、功能和调控机制，以及它们在各种生物学过程中的作用。

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 miRNA与靶基因

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参考文献：

[1] Lee RC, Feinbaum RL, Ambros V. The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. Cell. 1993;75(5):843-854.

[2] Wightman B, Ha I, Ruvkun G. Posttranscriptional regulation of the heterochronic gene lin-14 by lin-4 mediates temporal pattern formation in C. elegans. Cell. 1993;75(5):855-862.

[3] Lin S, Gregory RI. MicroRNA biogenesis pathways in cancer. Nat Rev Cancer. 2015 Jun;15(6):321-33.

[4] Ha M, Kim VN. Regulation of microRNA biogenesis. Nat Rev Mol Cell Biol. 2014 Aug;15(8):509-24. 

供稿：向琴、胡瑶

编辑：市场部

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