Cell子刊：骨骼肌可通过特定方式延缓大脑衰老

越来越多的证据表明，在一个组织或一组细胞中感受压力可以诱导细胞非自主(系统)适应。这种组织间应激信号可能有助于不同组织对局部和系统应激的协调适应，从而使有机体能够更好地承受和响应动态平衡紊乱。

骨骼肌目前被认为是系统调节衰老的重要组织。研究表明，骨骼肌可影响大脑和视网膜的神经退化和衰老，这些效应可能受肌肉因子的调控。然而，这种肌肉到大脑的信号传递机制尚不明确。

近日，《Cell Metabolism》在线发表了美国田纳西州孟菲斯圣裘德儿童研究医院 Fabio Demontis 课题组名为 “Proteasome stress in skeletal muscle mounts a long-range protective response that delays retinal and brain aging” 的研究。该研究发现，骨骼肌中的蛋白酶体应激通过淀粉酶/麦芽糖引起的适应性反应，从而延缓视网膜和大脑的衰老。

研究人员首先探索了骨骼肌中蛋白酶体的适度变化是否会诱导代偿性应激反应。RNA测序结果显示，与对照组相比，Prosb1RNAi可诱导肌肉的代偿性转录变化。具体地说，Prosb1RNAi可增加蛋白酶/肽酶的表达，这两种酶可促进蛋白酶体底物的降解。在肌肉特异的Prosb5RNAi和Ter94的RNAi中也发现了类似的转录应激反应。

这些发现表明，在骨骼肌中可诱导对蛋白质应激的局部转录反应。并且，研究人员还发现骨骼肌蛋白酶体功能的局部适度变化可诱导全身性适应性反应，抑制与年龄相关的蛋白酶体底物在头部组织中积累。

骨骼肌蛋白酶体应激在远端非肌肉组织中调控蛋白质质量

蛋白酶体应激在肌肉中诱导的转录反应包括肌肉分泌的蛋白，即肌动蛋白，有助于蛋白稳态的细胞非自主调节。通过分析RNA-seq数据，研究人员发现了几个以RNAi特异性方式调控的肌因子。并发现，Amyrel是一种关键的应激诱导的肌动因子，可改善衰老过程中的蛋白失衡，抑制致病蛋白诱导的神经退化。其中，蛋白酶体应激通过C/EBP转录因子诱导Amyrel表达。

Amyrel是一种关键的应激诱导的肌动因子

肌源性Amyrel可减少视网膜和大脑中与年龄相关的蛋白酶体底物的水平，该过程与延缓与年龄相关的功能衰退有关。随后研究人员发现，SLC45麦芽糖转运体可影响衰老过程中的蛋白质质量，而肌源性Armrel可增加麦芽糖水平。SLC45麦芽糖转运体特异性的RNAi可降低大脑中Amyrel的表达。并且，在热休克条件下，麦芽糖可保护人脑皮质有机体的蛋白质质量和神经元活性。

在衰老过程中，肌源性Amyrel可调控蛋白质质量

综上所述，该研究发现应激诱导的肌源性淀粉酶具有意想不到的内分泌信号功能，可通过麦芽糖依赖的热休克蛋白转录诱导，在衰老过程中调控中枢神经系统的蛋白质质量，从而延缓衰老。这或许将为人们的保持青春延缓衰老带来新的启发。

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参考资料：

[1]https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(21)00112-1

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