千亿核酸药物市场即将开启，递送技术是机遇还是挑战？

根据弗若斯特沙利文数据显示，仅小核酸药物全球市场规模已从2016年0.1亿美元已增长至2021年32.5亿美元，年复合增长率高达217.8%。未来随着临床阶段核酸药物的不断上市，将进一步驱动市场快速发展，千亿级核酸药物市场即将开启。但是对于国内的核酸药物研发企业来说，核酸药物递送技术还有许多待解决难题，比如非肝脏、脾脏靶向的递送。核酸药物的递送既是机遇也是挑战，一旦掌握了递送技术的关键，抓住机遇便可“扶摇直上九万里”。

1960年，mRNA被首次成功提取，2005年，科学家发现修饰后的mRNA都可逃避免疫传感器的信号识别，RNA疗法诞生。2010年开始，关于mRNA技术的研究开始向制药、疫苗等方向推进。随着技术的成熟、资本的推动，核酸药物有望成为继小分子化药和抗体药物后的第三大类型药物。但与此同时，传统核酸药物仍存在“难以成药”“不可成药”与“效力不足”等问题。

核酸药物的研发经历了较长的历程，其不稳定性、免疫原性、细胞摄取效率低、内吞体逃逸难等缺陷曾限制了核酸药物的发展。尤其是核酸药物的递送，递送系统是核酸药物能够靶向发挥稳定药效的保障，也已经成为影响其成药性最大的障碍，有受访者表示，“递送技术是核酸药物，特别是mRNA药物研发的半壁江山，核酸分子是一部分，递送技术是另一部分，缺一不可。”因此，掌握了递送技术的企业，便成为了行业的“香饽饽”。

LNP（脂质纳米粒）是目前核酸药物中研究应用最多的递送系统之一。BioNTech、Moderna和CureVac三巨头的mRNA新冠疫苗均采用LNP递送技术。有数据统计，目前全球进入临床的40多个mRNA疫苗项目中，超30种采用LNP技术。2018年，全球第一款siRNA药物Patisiran获批，也是第一个采用LNP递送系统的核酸药物。

另外，GalNAc（N-乙酰半乳糖胺修饰介导）技术也在几家制药公司的研发管线中占有重要地位，其中最著名的是Alnylam。2019年11月获得FDA批准的，由Alnylam开发的Givosiran就是通过增强化学过程稳定ESC-GalNAc结合技术，实现皮下给药，具有更高的效力、耐久性以及广泛的治疗指数。

技术是公司发展的引擎，对于核酸药物研发的企业，一旦掌握了递送技术的关键，抓住机遇便可“扶摇直上九万里”，但是核酸药物递送技术还有许多待解决的难题，比如非肝脏、脾脏靶向的递送。

如今，LNP和GalNAc已经被验证了其高效的递送效率有优秀的靶向性，但是LNP技术和GalNAc技术都是基于肝脏特有的生物机制靶向递送系统，靶向其他组织或者细胞的递送技术尚未成熟，目前还达不到LNP技术或GalNAc技术的水平。因此国内核酸药物研发企业大部分也是沿着LNP和GalNAc原有的方向在向前探索。在瑞博生物董事长兼CEO梁子才看来，对于新“入局者”，沿着已有方向前进并非最优选择，“如果有企业在这个阶段想介入小核酸的研发，尤其是介入递送这个方向，现在再花很大的精力去做GalNAc不一定能做好，不如去围绕肝脏以外的递送，还是可以‘争一争’的。”

因此，行业也一直在思考，LNP和GalNAc之外，递送技术还能有哪些突破？

有受访者表示，目前，多种靶向肝脏、肾脏和眼部适应证的候选药物正处于临床试验中，针对中枢神经系统和其他非肝组织的新药预计将在未来几年内实现。

正如圣诺制药创始人陆阳所说，“整个核酸干扰药物领域不能只局限一个细胞类型，我们要有更为广泛的细胞类型疾病的治疗，除了肝脏相关的代谢疾病以外，别的领域也要有所突破，那就是我们在做的工作。”

Q1：递送技术对于核酸药物研发的重要性是怎样的？

王为民：对核酸药物来说，递送是开发成败最关键的技术，如果没有递送的话，就不可能有核酸药物。绝大部分核酸药物的作用机理都是在细胞之内的，而核酸分子本身又特别大，不容易进到细胞内，稳定性也不高，所以只有通过递送才能使基于核酸形式的药物成药。

傅希涌：mRNA自身的单链结构致使其稳定性较差，易被降解；自身携带负电荷，穿过表面同样携带负电荷的细胞膜也比较困难；人体内部环境对于外源的核酸有很强的降解能力。所以递送技术要实现在体外稳定mRNA，体内保护mRNA，帮助mRNA进入细胞，还要在细胞内及时释放mRNA。

mRNA递送技术历经40年发展，如今只有两款疫苗产品上市，也从侧面说明递送技术研发的难度不容小觑。目前LNP技术是当前最热门的递送技术。

Q2、肝脏以外靶向递送困难的主要原因是什么？目前在递送方面的前沿进展有哪些？

陆阳：实际上肝脏的递送是“上帝”已经给我们安排好的，肝脏是吸收各种物质的最佳器官。现在随着研究的深入，发现像我们的多肽纳米导入技术，它不仅是对肝实质细胞，也对胆血管内皮细胞有靶向性，这就很重要了。

以GalNAc为例，这个技术实际只是对肝脏内的一个细胞类型极为有优势，这个靶向点就是肝实质细胞，所有与肝实质细胞相关的疾病，都可以通过这样的技术手段进行治疗。但是整个核酸干扰药物领域不能只局限于一个细胞类型，我们要有更为广泛的细胞类型疾病的治疗，除了肝脏相关的代谢疾病以外，别的领域也要有所突破，那就是我们在做的工作。

李进：目前，针对核酸药物主流的LNP技术和GalNAc技术都是基于肝脏特有的生物机制的靶向递送系统，靶向其他组织或者细胞的递送技术尚未成熟，目前还达不到LNP技术或者GalNAc技术的水平。核酸药物发挥治疗作用，高效、安全的递送是关键。未来有望在以下方面实现突破：一是靶向肝外器官，比如CNS系统递送、肺部递送、靶向免疫细胞的递送；二是实现更加高效低毒的递送，比如增强内涵体逃逸，以及基于靶向配体偶联（小分子、多肽、抗体或融合蛋白）、外泌体递送等；三是通过注射以外的其他给药途径。

宋更申：核酸药物是带负电荷的生物活性大分子，靶向能力和穿透细胞膜的能力极差，然而由于肝脏具有迅速摄取游离寡核苷酸和较大纳米颗粒的能力，并且含有高浓度的受体，使得寡核苷酸具备肝脏的天然靶向性。但肝外递送仍然是核酸药物需要面临的主要挑战之一，未来解决其他组织的靶向递送问题主要从以下几个方面寻求突破：第一是化学修饰的递送策略；第二是生物偶联的递送策略；第三是脂质体偶联递送策略；第四是叶酸受体介导的靶向递送；最后一个是外泌体递送技术。具有稳定性好，安全性高，免疫原性低，靶向特异性好的特点，目前已经有相关的药物进入临床研究阶段。

王为民：对小核酸药物来说，肝脏递送的技术已经比较成熟了，得到人体的验证，这也是小核酸领域能有大发展的原因。但是肝脏之外的递送平台，现在还在早期的研发阶段，至今没有一个真正能够在临床上得到验证的小核酸药物。尽管如此，现在也能看到一些好的趋势，有不同的公司在尝试不同的方向，也有一些大的突破和进展。我觉得在不久的将来，肝外递送的技术平台也会有一个突破性的发展。

梁子才：核酸药物首先从肝脏上突破有其生物学的原因，也有偶然原因。生物学是因为肝脏作为机体的解毒器官，很多脂质体、纳米粒或其他多聚物都有在肝脏中聚集的倾向。偶然的原因，是GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）作为去氧唾液酸受体在肝特异小核酸递送应用中的发现。

因此在生物学上，任何肝脏以外靶向递送均需要考虑避免肝的富集。

目前包括我们在内很多的公司在CNS、肺、肿瘤上都有一些进展，但还没有做到和肝脏小核酸递送一样成熟的程度。但我的预判是未来2~3年一定会在某一个组织，能够实现像GalNac这样的突破，而且接下来几乎每3~5年会有一个这样的突破。这样，核酸药物的发展也将形成一个阶梯式递进的发展模式。

Q3：目前贵公司采用的是哪种递送技术？优势是什么？

陆阳：现在已证实能够成药的递送平台，一个是LNP，另外一个是GalNAc。我们的PNP在整个核酸干扰药物领域也是很重要的技术平台，相比较LNP来说，实际上PNP有它的优势。一个是整个生产工艺相对简便，另外在安全性和有效性方面也有更好的应用场景。

实际上PNP技术作为发掘的源泉，它不是一个线程固定的体系，其本身就具备不断优化的能力。在药物导入上就有更广泛的应用前景，比如说我们的STP705用的结构是专门用于局部用药的，STP707用的另外一个结构是专门用于系统用药的，所以它的应用场景应该是更加广泛的。

梁子才：我们目前在肝脏上的递送手段主要是自主研发的RiboGalSTARTM小核酸递送平台。对于这个技术平台我们拥有全球权益。在肝外递送上我们的主攻方向是配体介导的小核酸递送技术。说是递送技术，其实它是小核酸药物开发中多种技术整合在一起的一个平台。由于我们多年在这些技术和知识上形成了深厚的积淀，才能完成这种整合，这是我们的优势。

宋更申：公司LNP递送系统的重要专利“一种阳离子脂质化合物，包含其组合物及用途”，已于2022年4月获得国内授权，并于2022年1月提交PCT申请，主要保护的是具有全新化学结构的一系列可电离阳离子脂质，以及以其为主体制备的LNP组合物。公司LNP由阳离子脂质、胆固醇、辅助脂质、PEG修饰脂质4种成分组成，其中最核心的成分是公司发明专利中具有全新化学结构的可电离阳离子脂质，公司的LNP组合物具有生物可降解、安全性好、递送效率高，可以很好的提高核酸药物稳定性等优势，极大的提升了核酸药物的递送水平。组合物比例规避了国外的核心专利。

王为民：我们主要的递送平台以偶联技术为主，在多年的研发过程中，我们发现它作为单一的化学体能够完整地被表征出来，这在药物研发上是特别突出的优势。因为用表征的形式，可以在药物动力学、降解产物、药理研究、临床研究、生产等环节上更有利于追踪和优化。

傅希涌：在递送技术方面，峨巍医药获得了Acuitas公司mRNA递送专利许可及技术转让，并将进一步合作研究，开发适用于针对其他疾病的mRNA疫苗和药物的脂质体递送系统。峨巍医药希望用商业化验证过的递送技术来确保前期产品能够高效、高质量的开发出来。

Q4：国内在递送技术方面的现状是怎样的？

梁子才：实际国内开展递送技术研究还是很多的，无论是从学术的角度还是在产业的角度。在我的视野里，围绕GalNAc平台达到成熟状态的目前只有我们。有其他几家在各阶段的探索和推进中。过去国内的很多工作都是在LNP和纳米粒方面，其中一些工作可能转化为mRNA递送手段。如果有企业在这个阶段想介入小核酸的研发，尤其是介入递送技术这个方向，现在再花很大的精力去做GalNAc不一定能做好，不如去围绕肝脏以外的递送，还是可以“争一争”的。避免低效内卷，争做全球领先，应该是大家努力的方向。

张佩琢：未来的发展应该说小核酸药物这个领域里可能会沿着这种路径，就是针对不同的细胞去寻找能够特异性的作用在某一类细胞上的这种靶头，然后再通过内吞的作用带进去。

（本文摘自《医药界·E药经理人》2022年6月刊）

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