【2017 SIBCS】张剑教授谈新版CBCS乳腺癌指南更新之卵巢功能抑制
在2017年10月19-21日召开的第十二届上海国际乳腺癌论坛上，发布了万众期待的《2017版乳腺癌诊治指南与规范》。此次，【肿瘤资讯】特邀该指南修订参与者张剑教授接受采访。张剑教授针对更新的指南做出了详细的总结评述，并依据最新的临床研究结果解读卵巢功能抑制治疗的作用机制和联合应用策略，为临床决策提供有效指导依据。
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科副主任医师/行政副主任
中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员
国家食品药品监督管理总局CDE首批化药临床兼职审评员
JCO中文版（泌尿男生殖系统肿瘤专刊）编委
肿瘤资讯：今年 SIBCS 上，万众期待的《乳腺癌诊治指南与规范》2017 版终于发布，您作为修订参与者，可否请您简要介绍下其中内分泌 治疗的更新内容?
张剑教授：2017版《乳腺癌诊治指南与规范》在大家的关注下已经发布，其中关于内分泌治疗的更新是大家重点关注的内容之一，辅助治疗有两项更新值得注意：
1、在辅助治疗中，不建议除LHRHa以外的辅助内分泌治疗药物与化疗联用。
辅助内分泌治疗通常会降低辅助化疗的疗效。但是可以选择OFS和化疗作为联合辅助治疗，原因是OFS和化疗同步联用的TEXT研究中，OFS并没有降低疗效，相反，获益较SOFT还稍高。
2、针对在初始治疗已经使用过5年AI治疗的高危患者，可以考虑延长AI治疗至10年。
MA. 17R延长内分泌治疗研究虽然所降低的风险主要是对侧乳腺癌事件和骨转移事件的发生，但接受初始AI治疗达10年的患者，DFS毕竟是有改善的。因此在本次指南更新时认为，高危患者可以将AI治疗由5年延长到10年。
晚期乳腺癌的内分泌治疗方面，也有一些内容的更新，首先定义了两个概念。
1、“何谓一线治疗”：即针对初治或者之前在辅助治疗中未经内分泌药物的患者开展的治疗。另外，如果在辅助内分泌治疗结束以后超过一年以上才出现复发转移的，这部分患者也可以称之为内分泌敏感，对这部分患者的后续内分泌治疗，叫做一线内分泌治疗。
2、“何谓原发性耐药和继发性耐药”：
（1）“原发性耐药”：
在辅助内分泌治疗的2年之内出现复发转移，或者晚期乳腺癌的内分泌治疗过程中6个月之内出现进展，称之为原发性耐药。明确原发性耐药定义之后，我们就可以对后续的内分泌治疗有了清晰的认识，后续的内分泌治疗可以称为挽救治疗或者二线治疗。
（2）“继发性耐药”：
是指在辅助治疗的2年以后到治疗结束以后1年之内出现的复发或转移，或者是在晚期内分泌治疗6个月以上出现进展的。
正是在临床治疗中明确了如上两种定义，我们才更加明晰治疗决策。
这次的指南更新明确指出，一线内分泌治疗的患者或者内分泌敏感的人群，可以有多种选择。
首先，可以选择500mg的氟维司群，这是来源于FIRST研究及FALCON研究的结果，上述研究证实氟维司群组的PFS可以得到明显改善。正是基于上述证据，500mg的氟维司群可以作为内分泌敏感患者在一线治疗的优选之一。
其次，AI和三苯氧胺也是可以选择的，但其有效性稍有逊色。
而对于既往已经接受内分泌治疗的患者，我们可以分为两种：
1、经过抗雌治疗的患者，如雌激素受体拮抗剂：三苯氧胺等；
2、经历芳香化酶抑制剂治疗、发生疾病进展的患者。
这两类患者都有相应的临床试验证实，后续使用解救治疗的疗效尚佳。比如0020、0021临床试验中，纳入的患者多是经历过三苯氧胺治疗后出现疾病复发和进展，此时使用250mg氟维司群和AI的疗效相当。后续的China CONFIRM临床研究也证实，对抗雌治疗或者AI治疗失败的患者，500mg的氟维司群要比250mg的氟维司群疗效更优。所以在本次指南的更新中提出，在现行的解救内分泌治疗可选策略中，更优选的是氟维司群500mg。
另外，这个指南也与时俱进，谈及了新兴药物CDK4/6抑制剂。Palbociclib和Ribociclib相继获得美国FDA批准的一线治疗适应症。而二线治疗适应症方面，Abemaciclib，也在这个月得到了适应症批准。但是因为这三个药尚无法在中国使用，本次指南并没有做过多的阐述，只是指出这是一个非常重要的治疗策略。
本次指南的更新其实是总结和再分析了近年来内分泌治疗相关临床试验，体现了编写组专家以及目前国内乳腺癌同道的广泛共识，对临床实践有很强的指导意义。
肿瘤资讯：就如您谈到的，内分泌治疗的规范应用是当前大家越来越需要重视的问题。那么对于早期的绝经前患者，您是如何看待OFS的临床价值?应用时需要考虑哪些关键问题?
张剑教授：OFS对于绝经前患者主要有两方面价值：第一个是卵巢保护的作用，第二个是增加疗效的作用。卵巢保护作用存在一定争议，如果只谈激素受体阳性乳腺癌，确实有部分临床证据支持OFS对卵巢有一定保护作用，但此类临床研究的主要终点往往并不令人满意。对激素受体阴性的患者进行的POEMS研究结果显示，使用OFS对于月经复潮或者受孕增加有一定的帮助，这一结果值得后续进一步的探讨。另外联合使用OFS可能会降低疾病复发风险，其最重要的证据来源于两项研究（ABCSG12研究、TEXT&SOFT研究）。SOFT研究结果显示，添加OFS治疗可能明显降低某些人群乳腺癌复发风险，譬如：年龄＜35岁、阳性淋巴结≥4个、先期经过化疗等，这些其实都是选择OFS的关键因素，也成为各指南或共识中的重要推荐。
肿瘤资讯：对于适用的患者，保障长期持续的 OFS 联合 TAM 或 AI 治疗是带来远期获益的基本要求。那么对于采用OFS + TAM方案的患者 而言，其长期应用的安全性管理与单药 TAM 会有何不同？OFS 的联合应用是否可以减轻 TAM 引起的子宫内膜增厚?
张剑教授：TEXT&SOFT临床研究数据显示，OFS联合三苯氧胺或者AI的治疗基本上5年时间，它为一些高危人群带来的远期获益非常明显。但是安全性问题还是受到广大关注。在三苯氧胺的基础上加上OFS，会增加一些早期更年期症状相关的不良反应，比如潮热等。可以尝试在使用OFS降低高危复发风险的患者中进行严密监测，适当使用一些对症药物处理；如果出现不能耐受的情况，可以适当撤减OFS（保留TAM）以改善症状。
使用OFS可以一定程度上降低三苯氧胺本身相关的副反应，包括子宫内膜增厚等。但仍需要积累相关的循证证据来证实子宫内膜增厚发生率的降低是否可以明确降低子宫内膜癌的发生风险。
总体而言，高危复发的患者推荐使用OFS治疗，在不能耐受毒副反应的情况下，临床医生可以进行适当的处理，包括对症处理或OFS撤减。
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