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呋喹替尼亮相2018 ASCO GI，让中国结直肠癌患者活的更长更好
呋喹替尼是由和记黄埔公司自主研制，并与礼来共同开发，是治疗晚期结直肠癌口服小分子VEGFR-TKI类药物。其Ⅲ期临床研究FRESCO研究是国家“十二五”重大新药创制专项，在主要研究者李进和秦叔逵教授的带领下，历经近3年，证实呋喹替尼可显著延长晚期结直肠癌患者生存期。呋喹替尼已多次亮相于世界学术的大舞台，在2018 ASCO GI呋喹替尼又会给我们带来哪些惊喜和期待呢?
结直肠癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，在北京、上海、广州等大城市，其发病率已经跃居第二位，每年新发患者高达37.6万例，且仍在持续增长中。约30%患者在初诊时已出现转移，术后部分患者会复发或转移。面对如此庞大的晚期结直肠癌患者，目前仍以化疗为主流的治疗手段。经过一线二线标准治疗后，多数患者体力状态良好，治疗意愿强烈，却面临无药可选的窘境，三线可选有效治疗药物的匮乏是阻碍我国结直肠癌生存率进一步提高的主要瓶颈。呋喹替尼的出现正好填补这一空白。
在2017ASCO，主要研究者之一的李进教授进行了呋喹替尼三线治疗晚期结直肠癌的Ⅲ期临床研究FRESCO的口头报告，受到了国内外学者的广泛关注。呋喹替尼组患者的中位OS达到9.30个月，较安慰剂组显著延长3.73个月（P＜0.001），降低35%死亡风险（风险比HR=0.65）。
本次小编为大家分享今年ASCO GI呋喹替尼用于结直肠癌后线治疗的一项研究，该研究的PI是享誉国内的著名肿瘤学专家李进教授，研究成果将使我国肠癌专业的医生对呋喹替尼有更为深入的认识。
2018 ASCO GI Abs#765：呋喹替尼治疗的转移性结直肠癌患者的质量调整的无症状或毒性生存时间（Q-TWiST）——一项 II 期临床研究
质量调整的无症状或毒性生存时间(Q-TWiST)将肿瘤疗效指标与生活质量指标有机结合，可更好评价药物带来的患者获益。该研究旨在利用Q-TWiST方法评价呋喹替尼治疗转移性结直肠癌对患者生活质量（QoL）的影响，综合评估呋喹替尼的疗效及安全性。
方法：
这是一项随机、安慰剂对照的Ⅱ期研究。主要入排标准：①组织或细胞学诊断为结直肠腺癌；②2线及以上治疗（包括氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康）失败；③既往未接受过VEGFR抑制剂治疗（例如瑞格菲尼、雷莫卢单抗、阿帕替尼等）。
Q-TWiST方法将总生存时间根据患者健康状态分为三部分：因治疗而经历不良反应的生存时间（TOX）；疾病进展后的生存时间（REL）；以及无不良反应且疾病未进展的生存时间（TWiST）。然后根据每个部分相应健康状态对生活质量的影响来综合评价生存期间患者的生活质量获益。该分析方法考虑到了治疗不良反应以及疾病进展对患者生活质量的影响，主要用于癌症辅助药物治疗的疗效评估（见下图1）。Q-TWiST相对增加≥ 10%认为是具有临床意义，≥15%认为具有重要临床意义(Revicki, 2006)。该研究采用Kaplan-Meier方法分析平均PFS和OS，进而比较呋喹替尼组和安慰剂组间的Q-TWiST的不同，来反映呋喹替尼治疗给患者带来地生活质量获益。
图1.Q-TWiST分析三种健康状态的实例
结果：
47例接受呋喹替尼治疗平均PFS显著长于24例安慰剂组患者（5.0个月对比2.2个月），显著延长2.8个月（见下表1）。呋喹替尼组平均OS在数值的延长但无差异，8.6个月对比6.9个月，延长1.7个月。
基于71例患者的有效性和安全性数据分析，呋喹替尼组（N=47）的TWiST时间（对生活质量无影响，患者相对健康时间）显著长于安慰剂组(N=24)（如图2所示）。也就是说，虽然平均OS无统计学差异，但是在总生存时间中，接受呋喹替尼治疗的患者经历的相对健康时间显著长于安慰剂组。
图2.呋喹替尼组和安慰机组的partitioned survival curve分析结果
表1：呋喹替尼组和安慰剂组患者健康状态平均持续时间
呋喹替尼组总Q-TWiST在数值上延长，5.8个月对比4.4个月，延长的生存时间占总生存时间的20.3%，具有重要临床意义。对TOX和REL的质量权重（效用值）进行敏感性分析，Q-TWiST在不同组合下增加-1.7%到41.2%（见下表2）。
表2.不同效用加权组合的Q-TWiST
除了一个极端值组合之外，其他敏感性分析结果均支持呋喹替尼为患者带来显著生活质量获益。
图3.两组间Q-TWiST差异的对应阈值图（图3）
结论：
该研究证实，采用Q-TWiST方法进行生存质量分析，可以综合呋喹替尼的疗效和安全性来评估患者获益。呋喹替尼Q-TWiST显著优于安慰剂，给患者带来的生活质量获益有显著的临床意义。晚期结直肠癌患者应用呋喹替尼可提高生活质量，延长PFS期间无明显毒性发生。后续尚待进一步更大样本研究证实该结果。
编者语：
上述研究呋喹替尼三线治疗mCRC较安慰剂获得疗效和安全性的综合获益，让患者不但生存期获得延长，而且使生活质量得以进一步提高。
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