去中心化临床试验中的供应商合规管理（上）

本文深入剖析了建立健全的DCT供应商合规管理生态体系的必要性，分析了当前面临的主要问题，提出了完善管理与评估的措施，并建议强化法律法规体系、政府监管和行业自律建设，以构建稳固的合规管理基础。

作者丨葛永彬 董剑平 邵亚光

远程智能临床试验或去中心化临床试验（decentralized clinical trials，DCT）是一种贯彻“以患者为中心”理念的新型临床试验模式，在我国已经初步落地并逐步形成了可推广的运行管理方式。DCT具备改善受试者可及性和便利性、提高临床研究质量与效率、降低研究成本等特点[1]。国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称“药审中心”）于2023年7月27日正式发布并施行《以患者为中心的药物临床试验设计技术指导原则（试行）》《以患者为中心的药物临床试验实施技术指导原则（试行）》《以患者为中心的药物获益-风险评估技术指导原则（试行）》（以下统称“DCT指导原则”）。DCT指导原则系统阐述了如何在临床试验中体现“以患者为中心”的理念，勾勒了各方协作构建更符合患者需求的临床试验活动生态场景，将对指导DCT在我国实践产生积极影响。

DCT的实施是在数字场景下利用远程智能技术手段，对传统的受试者招募、知情同意、试验用药品管理、受试者访视、实验室检测、试验记录和数据管理、质量控制等环节进行革新。这其中离不开各环节新技术服务供应商的参与。然而，采用新方法、新模式开展临床试验依然要保证药物临床试验过程规范，数据和结果科学、真实、可靠，以保护受试者的权益和安全。如何缓解追求新型临床试验设计目标（包括对患者更加可及、友好、便利等）与恪守临床试验传统监管要求之间可能的“紧张”关系，如何找准DCT模式中的新生监管靶点，如何积极防范远程智能技术供应商参与DCT带来的合规风险，成为药品监管部门、申办者、研究者、临床试验机构等各方须共同携手应对的新课题。

一、DCT供应商合规管理的必要性

（一）DCT供应商合规是新型临床试验质量控制的关键环节

DCT之所以得以实现，是因为传统的患者招募、知情同意、试验用药品的供给和管理、访视、监查、受试者补偿等环节都可以借助远程智能技术服务供应商的力量由传统的现场临床试验转变为场景可选的新型临床试验模式。《药物临床试验质量管理规范》（GCP）第三十一条要求申办者基于风险进行质量管理，从供应商、计算机化系统、标准操作规程等系统层面识别影响临床试验关键环节和数据的风险。在智能化临床研究中，如何评价开发系统的企业资质也是推进智能化临床研究的关键点之一[2]。因此，充分认识到DCT供应商的加入对传统临床试验生态体系的重构，进而识别并控制DCT供应商在实施各项临床试验职责中的合法合规性风险是申办者开展临床试验质量管理的重要内容。

一方面，DCT供应商是否熟悉相关法律法规和GCP的要求成为影响临床试验质量的重要问题。临床试验的质量管理是临床试验的核心内容，直接关系到试验数据的真实性、试验结果的可靠度[3]。DCT供应商受托实施各项临床试验任务，应当实施质量保证和质量控制，否则临床试验各参与方的合规问题最终会传导，进而影响临床试验的合规。例如，在DCT患者招募供应商未能对受试者个人信息进行一定程度去标识化处理时，将可能导致受试者隐私泄露，数据安全失控；未能建立药物全流程质量控制（包括取药、发药、药物运输、药物签收、药物服用要求、受试者服药依从性跟进、药物返还等环节）时，将使得药物直达患者（direct to patient，DTP）环节不合规；采用电子化临床结局评估（electronic clinical outcome assessment，eCOA）收集患者体验数据时不能保证受试者填报电子日志后无法修改，将使得eCOA数据真实性和准确性存疑等。

另一方面，申办者的临床试验的质量管理体系应当覆盖临床试验的全过程，包括临床试验的设计、实施、记录等环节。随着临床试验参与方的增多，申办者应当将供应商管理纳入临床试验质量管理体系，否则申办者的质量保证和质量控制便无法保证。当申办者经评估认为可采用远程知情同意、远程访视、DTP等新模式开展临床试验时，申办者应当在临床试验项目启动前对相关拟参与的供应商开展合法合规性尽职调查，并根据调查结果和规范性要求完善申办者与供应商签署的合同，还需针对供应商开展“全链条”和“全生命周期”合规管理，以确保临床试验质量，预防潜在风险，保障试验过程的合规。

提前识别并控制供应商潜在风险同样体现在ICH《E6（R3）：药物临床试验质量管理规范》（原则及附件1草案）中，其规定应确定试验质量的关键因素（即关键数据和流程）以及影响这些关键因素完整性并最终影响试验结果可靠性的风险因素。DCT供应商本身资质的违法违规以及受托实施临床试验职责的不当履约行为均可能构成影响临床试验质量的潜在风险。因此，对DCT供应商进行合规管理是新型临床试验质量管理的重要内容。

（二）DCT供应商合规是启动药品注册核查考虑的潜在风险因素

2022年1月1日起实施的《药品注册核查检验启动工作程序（试行）》（以下简称“《启动工作程序》”）对参与药学研制、临床试验、药理毒理学研究以及生产制造的相关单位和机构，即“全链条”研发生产主体及药物研发“全生命周期”合规风险提出核查要求，明确了启动药品注册核查的对象、启动药品注册核查的风险考虑因素、核查原则和程序等问题[4]。启动药品注册核查考虑的风险因素之一是研发生产主体合规因素，诸如，研发生产主体的风险等级、既往接受核查情况及重大不合规问题等。药审中心在临床试验和药学研制与生产中重点关注的重大不合规问题包括质量管理体系是否合规，受试者权益是否得到有效保障，临床试验或研发数据的真实性、可靠性及完整性是否存疑，法规依从性是否得到保证等。

具体到DCT中，临床试验质量管理同样存在常见的合规问题，包括：eCOA采集的临床试验记录不符合逻辑；伦理委员会未对DCT修订方案及电子知情同意内容进行审查；试验用药品部分原始记录不完整；不良事件判断不合理、描述不规范、记录不及时；电子支付未能保护受试者个人信息等。申办者是临床试验数据质量和可靠性的最终责任人，当申办者将临床试验部分或全部工作委托给从事DCT的供应商时，若受托主体自身受到有因检查或发生重大不合规问题，以及因其他不合规因素触发药品注册核查，不仅申办者的药品注册申请将受到影响，而且申办者自身的合法合规信用也可能受到挑战和质疑。因此，申办者应当在与各供应商的协议中明确定义临床试验的职责、分工并适当地记录。对于委托给各供应商的工作和任务，申办者应对上述活动进行必要的监督。

二、DCT供应商合规管理面临的主要问题

（一）DCT供应商合规风险不明确

DCT涉及的服务供应商众多，包括远程访视服务供应商、远程知情同意服务供应商、智能招募服务供应商、远程监查服务供应商、DTP服务供应商、电子支付服务供应商、eCOA服务供应商、呼叫中心服务供应商等。根据《药品管理法》《疫苗管理法》《药品管理法实施条例》以及GCP的有关规定，上述供应商在提供DCT服务过程中面临的合法合规性义务不尽相同。目前，因不同供应商的合规问题导致的药物临床试验质量出现的问题尚无明确统一的梳理和界定，这使得药品监管部门、申办者、研究者、临床试验机构等各方缺乏监管或是风险控制抓手，更阻碍了DCT体系的建设进程。

（二）DCT供应商合规自律尚无制度化要求

目前，DCT服务供应商数量呈逐年上升的趋势，这也从侧面反映出DCT模式对于提升临床试验效率、促进药物研发成效显著。由于DCT等新型临床试验模式尚处于试点探索初期，各相关方对于何为科学规范、可推广的DCT运行管理和监管模式尚无定论。例如，对于DCT供应商，监管部门或行业组织尚无固定的合规监管计划安排，在重点领域和关键环节判定、风险识别以及重点检查范围划定等方面也无常态化要求。因此，无论是内部还是外部，DCT供应商行业都尚未建立并运行成熟的质量管理体系，严格实施标准操作规程，及时研判并适应外部法律政策环境等，这可能会给DCT未来的成熟发展带来风险。

（三）DCT供应商行业合规建设尚未形成

一是法律法规尚不健全。针对远程智能技术服务供应商，尚未出台供应商管理的规范性文件，包括数据供应商质量管理规范（质控体系）、对供应商的招采信用评价制度等。二是行业监管缺位。以“可靠性、可控性和安全性”为核心的市场准入与退出门槛不明确；对失信和违约行为的惩戒措施与法律责任不明确等。三是行业自律不充分。具有公信力的官方组织或社会团体尚未承担开展社会评级的职能，可供业内公开使用的信用评价成果缺乏；从业人员准入资格标准缺乏；未能定期对从业人员进行充分的网络安全、数据安全以及个人信息保护制度培训；未能定期对从业人员进行职业道德教育；“合规从业、维护安全、良性竞争”的从业氛围不够浓厚等。

三、DCT供应商合规管理要求

DCT供应商作为临床试验项目的参与方，应当实施质量保证和质量控制，以及接受申办者对外包工作的监管。DCT的出现和发展必然会改变或拓展“试验现场（实施临床试验相关活动的场所）”的概念，未来临床试验的发生地很可能是多个空间场所的组合[5]。虽然，临床试验的多方利益相关者目标一致，均是以患者为中心，为患者提供好药并增加可及性，但开展数字化临床试验应谨慎，须关注安全性和数据可靠性[6]。为了保证药物临床试验过程规范，数据和结果的科学、真实、可靠，保护受试者的权益和安全，DCT供应商需遵守的合规管理要求包含共性要求和特殊要求两个方面。

（一）DCT供应商合规管理共性要求

根据GCP对临床试验活动，尤其是试验管理、数据处理与记录保存环节符合试验方案、标准操作规程和相关法律法规的总体要求，DCT供应商应当恰当、真实、完整记录DCT服务过程中所产生的数据并保证可溯源。药物临床试验数据是否真实可靠，决定了上市药品的安全性和有效性[7]；与研究机构或研究者协商确定DCT系统的源数据、源文件，供申办者进行监查和稽查，以及供药品监管部门进行检查；实施数据安全和隐私保护措施，包括但不限于数据加密、身份验证和授权控制，以保护受试者的隐私和数据的安全；提供安全的数据传输和存储解决方案，以保护受试者的隐私和试验数据的完整性；在数据收集、使用、传输和存储过程中实施严格的数据脱敏和加密措施，以确保受试者个人信息权益和隐私权得到良好保护。DCT并不是复制或取代传统临床试验，临床试验的独特性与复杂性决定了每一项试验在方案设计上要做到平衡传统临床试验与DCT元素，都需要根据试验的具体情况考量决定[8]。

（二）DCT供应商合规管理特殊要求

1. 远程访视服务供应商职责

采取相应手段确认每次参加访视人员为受试者本人；提供清晰、稳定、实时的视频和音频通讯服务，使研究者和受试者能够进行有效的远程交流；提供可记录和回放的视频会议功能，便于记录访视过程，以确保试验的完整性和质量；确保访视原始数据的有效保存及可溯源。

2. 远程知情同意服务供应商职责

提供电子签名和文档管理系统，以便受试者能够远程阅读和签署知情同意书；避免不熟悉电子方式的受试者（包括老年人群等）的权益受损；为研究者和受试者提供知情同意过程的视频连线和在线提问答疑服务，以确保受试者充分理解试验的目的、程序和潜在风险。

3. 智能招募服务供应商职责

合规获取潜在受试者个人信息；提供与医疗机构的系统集成解决方案，以便在医疗机构的数据库中进行初步的受试者筛选。

4. 远程监查服务供应商职责

保证远程监查中的数据安全；提供安全、可靠的远程监查平台，以便研究者和监查人员能够实时访问和审核试验数据。

5. DTP服务供应商职责

提供安全、可靠、及时的药物配送服务，确保受试者能够按照临床试验的要求接收到药物；提供符合法规要求的药物储存和管理服务，包括但不限于药物的接收、存储、分发和退还等；对于需要在特定温度条件下运输和储存的药物，应提供可靠的温度控制和监控解决方案。

6. 电子支付服务供应商职责

提供快速、准确的支付处理服务，确保受试者和其他相关方能够及时接收到相应的补偿；设计并实施有效的支付审核和验证流程，以防止错误支付和欺诈活动。

7. eCOA服务供应商职责

提供可靠、易用的eCOA平台，使受试者和研究人员能够便捷、准确地记录和提交临床结局数据；实施合法有效的数据收集和处理流程，确保临床结局数据的准确性和完整性。

8. 呼叫中心服务供应商

提供全天候的电话支持服务，以便记录和向研究者及时传达受试者的问题和情况；提供紧急联系服务，以便在必要时为受试者提供及时的支持和援助。

下篇预告

我们将在本文的下篇继续围绕DCT供应商合规管理，提出完善管理与评估的措施，并建议强化法律法规体系、政府监管和行业自律建设，以构建稳固的合规管理基础。

[参考文献] 

[1] 潘军华,景新颖,李晓峰,等.北京自由贸易试验区建设背景下开展去中心化临床试验的思考及建议[J].中国食品药品监管,2022(6):114-119.

[2] 彭朋,杨妍,元唯安等.信息化对药物临床试验质量影响的实践及分析[J].药物评价研究,2023,46(3):478-482.

[3] 杨明妍,吴雪姣,毕峰.药物临床试验的质量控制管理分析[J].中国当代医药,2022,29(33):128-130.

[4] 葛永彬,董剑平,戴鹏.药品注册核查关注的合规风险论述[J].中国食品药品监管,2023(3):44-49.

[5] 《远程智能临床试验专家共识》编写专家组,上海市药学会药物临床研究专业委员会,药物信息协会中国数字健康社区.远程智能临床试验专家共识[J].中国新药与临床杂志,2022,41(7):385-392.

[6] 丁发明,闫慧,黄天娇.对临床试验中运用远程智能技术的监管策略的科学建议[J].中国食品药品监管,2020(11):125-133.

[7] 张正付,王佳楠.基于审评需要的药物临床试验数据核查[J].中国临床药理学杂志,2019,35(23):3162-3164.

[8] 卜丽娟,江柯萱,周吉银.去中心化临床试验的挑战、对策及伦理审查要点[J/OL].中国医学伦理学,1-19[2023-11-28]http://kns.cnki.net/kcms/detail/61.1203.R.20230928.1544.002.html

葛永彬  律师

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行业领域：医疗健康，医药和生命科学

董剑平  律师

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