临床研究 | 2022中国系统性红斑狼疮患者生殖与妊娠管理指南（精简版）
选自：中华妇产科杂志2022年11月第57卷第11期
作者：国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心
国家妇产疾病临床医学研究中心
中国风湿免疫病相关生殖及妊娠研究委员会
国家风湿病数据中心
中国系统性红斑狼疮研究协作组
通信作者：
刘俊涛，中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院产科中心 国家妇产疾病临床医学研究中心，北京100730，Email：13901365269@163.com；曾小峰，中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿免疫科国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心疑难重症及罕见病国家重点实验室风湿免疫病学教育部重点实验室，北京100730，Email：zengxfpumc@163.com
备受关注的“系统性红斑狼疮患者生殖与妊娠管理指南”经过1年多时间的组织、筹划和撰写，终于全文发表在《中华内科杂志》2022年第61卷第11期第1184至 1205页（DOI：10.3760/ cma.j.cn112138‑20220821‑00612），本指南的启动时间为2021年3月，定稿时间为2022年7月。本刊编委刘俊涛教授及多位产科同仁（刘俊涛教授为通信作者之一），全程参与了指南的制订工作，无论是指南的发起、撰写计划的确定、临床问题的遴选、证据的评价、推荐意见的敲定等，为指南提供了妇产科学专业的真知灼见、代表妇产科同仁给出了妇产科的“文字”。众所周知，系统性红斑狼疮（SLE）是一种以育龄期女性为主要发病人群的系统性自身免疫性疾病，其诊疗涉及方方面面，现在的临床工作更是强调多学科协作诊疗（MDT）。SLE的诊治以风湿免疫科为主，也需要协同产科、生殖医学、计划生育科、儿科、超声科等相关学科；目前的实际临床工作流程中，是风湿免疫科与产科等多学科协作，但，分娩或者围分娩期出现状况，会以产科为主，风湿免疫科等学科加入到多学科处理中来，最主要是要形成MDT，为患者提供最佳的诊疗。为了强调“妇产科医师要重视SLE、要重视SLE的MDT”，虽然《中华内科杂志》全文刊发了本指南，但本刊精心为广大妇产科临床医师节选了妇产科相关的重点内容、节选了妇产科医师需要掌握的内容，形成了此“精简版”，最终是为患者提供最佳诊疗方案。
摘 要
系统性红斑狼疮（SLE）是一种好发于育龄期女性的自身免疫病。随着诊治水平的提高，SLE患者的存活率已显著升高，但妊娠仍是SLE患者面临的重要挑战之一。加强SLE患者生殖与妊娠管理、规范SLE患者围妊娠期监测与治疗已迫在眉睫。本指南由国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心、国家妇产疾病临床医学研究中心、中国系统性红斑狼疮研究协作组、中国风湿免疫病相关生殖及妊娠研究委员会联合发起，以临床问题为导向，经过多轮临床、方法学专家论证及遴选，最终形成13条亟待解决的临床问题，结合循证医学证据及专家意见给出指南推荐意见，旨在提高SLE患者妊娠成功率，降低母婴病死率。
系统性红斑狼疮（SLE）是一种以育龄期女性为主要发病人群的系统性自身免疫病。随着SLE临床诊治水平的不断升高，SLE患者的存活率已显著升高，来自国家风湿病数据中心（CRDC）的数据显示，我国SLE患者的长期存活率与国际水平相当［1］ 。随着年轻女性生存期延长和生活质量提高， 婚嫁和生育已成为广大SLE患者的强烈需求，亦是临床医生无法回避的重大临床问题之一［2‑3］ 。虽然 SLE患者生育能力与非SLE同龄女性比无显著差异，但由于妊娠期性激素水平改变对SLE病情产生不利影响，导致SLE患者妊娠期出现病情复发或加重，同时，SLE患者合并的重要脏器损害、自身抗体、药物等多种因素可能影响妊娠期患者及胎儿健康。国内外多项大样本临床研究均证实，SLE患者妊娠相关并发症如复发性流产、胚胎停育、早产、先 天性心脏传导阻滞（CHB）、胎儿宫内生长受限 （FGR）、胎死宫内等均显著高于非SLE患者，且与非SLE 患者比 ，SLE孕产妇病死率升高超过20倍［4‑5］ 。因此，加强SLE患者生殖与妊娠管理，规范SLE患者围妊娠期监测与治疗，提高妊娠成功率、降低母婴病死率已迫在眉睫。SLE患者生殖与妊娠管理涉及内容多、情况复杂，根据妊娠与生育发生发展过程，主要包括孕前准备（孕前咨询、妊娠风险评估、妊娠时机选择、辅助生育措施选择）、妊娠期疾病监测与治疗、胎儿监测与并发症诊治、产后随访与哺乳注意事项及新生儿监护的母婴全程管理。本指南以此自然过程为线索，联合相关学科共同完成。本指南的制订主要基于如下两项原则：（1）SLE患者围妊娠期管理的最终目标是减少疾病与妊娠间的相互影响，降低妊娠并发症发生率，最大限度地提高妊娠成功率和母婴存活率；（2）SLE患者为妊娠高风险人群，应遵循相关国家政策，在本指南指导下，根据患者和胎儿的具体情况规范诊治、严密监测。为更好地贯彻本指南，建议由风湿免疫科医生为主导，协同产科、生殖医学、计划生育学科、儿科、超声科等相关学科， 组成多学科协作团队，指导患者和家属共同制订最佳诊疗方案。
指 南
推荐意见 1.1：SLE患者应在符合妊娠条件且完成孕前咨询与风险评估后，按计划备孕（强推荐， 低质量证据）
尽管随着诊治水平的提高，SLE患者妊娠成功率日益增高，但与健康女性比，女性SLE患者妊娠具有更高的母胎风险，仍属于高危妊娠；计划内妊娠、孕前全面细致的风险评估及危险分层是成功娠的关键［14］ 。计划妊娠的 SLE 患者妊娠期间疾病 复发率低，即使出现疾病活动，亦以轻度活动为主， 活产率较高，不良妊娠结局发生率较低。美国一项多中心前瞻性研究（PROMISSE）随访385例病情稳定的SLE患者，不良妊娠发生率为 19.0%（95%CI 15.2%~23.2%），胎儿死亡率4%，新 生儿死亡率1%，早产率9%；妊娠中期、晚期出现重度狼疮活动的发生率分别为2.5%和3.0%。我国一项前瞻性究随访了130例按计划妊娠的SLE患者，妊娠期间38例（29.2%）出现SLE活动，其中30例（78.9%）轻度活动，5例（13.2%）中度活动，3例（7.9%）重度活动，40例（30.8%，包括28例早产）发生1种或1种以上不良妊娠结局［15］ 。
所有育龄期SLE患者无论有无生育需求，在计划妊娠前均应采取严格的避孕措施，以避免非计划妊娠。SLE患者可采取的避孕措施包括宫内节育器（IUD）、工具避孕、口服避孕药及皮下埋植避孕药等。所有SLE患者均可选择工具避孕，通常单独工具避孕达不到严格避孕的效果，应配合其他避措施共同使用。多项SLE相关血栓风险评估的瞻性研究显示，病情稳定的SLE患者服用含雌孕素的复合口服避孕药并不增加SLE病情复发风险， 迄今为止，尚无证据显示单纯含孕激素的避孕药和IUD能增加SLE病情复发的风险。但抗磷脂抗体 （APLs）阳性、肾病综合征及既往有血栓病史的患者不建议口服含雌激素成分的避孕药。
推荐意见 1.2：有生育需求的 SLE 患者行孕前 咨询及妊娠风险综合评估，评估内容包括妊娠风险、分析不良妊娠结局相关因素、妊娠期用药及适当的妊娠计划等（强推荐，低质量证据）
每一位有生育需求的SLE患者均应常规接受孕前咨询及妊娠风险评估（表2）。通过全面细致的评估，制订个体化妊娠监测计划及恰当的预防策略 ，可显著降低不良妊娠结局的发生风险 。PROMISSE研究已证实，SLE妊娠相关胎儿和孕妇不良事件的主要危险因素包括SLE病情活动或复燃、既往狼疮肾炎病史、口服大剂量糖皮质激素、孕 前 6 个月病情活动及 APLs 阳性等［16］ 。SLE 患者的妊娠风险评估内容除了对所有孕妇均常规需要了解的内容外，亦应包括如下内容：（1）SLE病情活动度 ：根据系统性红 斑狼疮妊娠疾病活动指数 （systemic lupus erythematosus pregnancy disease activity index，SLEPDAI）［17］和医师对病情整体评估 （physician global assessment，PGA）评估SLE病情活动度；（2）脏器损害：主要包括狼疮肾炎、血液系统、 心脏损害、肺动脉高压、肺间质病变、神经精神性狼疮等重要脏器损害。狼疮肾炎是导致SLE妊娠期 并发症显著增加的重要危险因素，孕前应行全面评估，包括尿常规、尿沉渣、24h 尿蛋白定量、血清肌酐水平及肾小球滤过率等；（3）既往妊娠史及血栓事件史；（4）自身抗体：SLE患者孕前检查应包括抗心磷脂抗体（ACL）、抗β2糖蛋白Ⅰ（β2GPⅠ）抗体、 狼疮抗凝物（LAC）、抗 SSA 抗体和抗 SSB 抗体等；APLs显著增加SLE患者早期反复流产、中晚期胎死宫内、子痫前期及子痫、HELLP综合征等各种病理妊娠风险；抗SSA抗体和抗SSB抗体用于评估妊娠期胎儿发生心脏结构异常与传导阻滞的风险；（5）当前用药：参考多个风湿免疫患者妊娠期安全用药指南建议，备孕期间可用的药物包括小剂量糖皮质激素、羟氯喹、硫唑嘌呤、钙调磷酸酶抑制剂 （环孢素 A、他克莫司），建议糖皮质激素用量小于醋酸泼尼松15mg/d或等效剂量的非含氟类糖皮质激素；备孕期间需停用的药物包括甲氨蝶呤、来氟米特、吗替麦考酚酯、环磷酰胺、沙利度胺（见推荐意见4）。
SLE患者孕前咨询的另一项重要内容为向SLE患者及其家属充分告知妊娠的风险及潜在的妊娠相关并发症，根据个体化风险评估结果充分告知可能发生的不良事件，并了解患者及其家属的需求与期望。
推荐意见 1.3：病情稳定的 SLE 患者应在符合辅助生殖技术（ART）指征的情况下，考虑使用ART受孕（弱推荐，低质量证据）；建议合并APLs阳性的SLE患者，在 ART治疗的同时接受低分子肝素抗凝和/或小剂量阿司匹林治疗（弱推荐，低质量证据）
SLE疾病本身通常不影响患者的生育能力，但受孕时年龄较大、药物暴露、环境因素及重要器官损害等多种因素导致SLE患者的生育能力衰减。一项系统性评价纳入46项研究4704例SLE患者， 结果显示，接受环磷酰胺治疗及其累积剂量是SLE患者发生卵巢早衰的独立危险因素［18］ 。随着现代 ART的不断进步和推广应用，低生育能力的SLE患者亦有使用ART助孕的需求。SLE 相关ART的研究显示，ART带给低生育能力的SLE患者成功妊娠的获益高于风险。ART最常用的操作是体外受精‑胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF‑ET），SLE患者行ART的适应证包括：（1）符合不育症的诊断标准：未采取避孕措施的正常性生活一年而未妊娠者；（2）符合 IVF‑ET 的指征：配子运输障碍、子宫内膜异位症、排卵障碍、男方因素、免疫因素、不明原因。选择符合ART适应 证的SLE患者行IVF‑ET是相对安全和有效的。一项探讨 SLE患者接受IVF‑ET治疗转归的回顾性研究，纳入了37例SLE［包括8例伴有APLs阳性，4例继发抗磷脂综合征（APS），10 例原发性APS患者］ 女性 ，接受97次 IVF‑ET 治疗 ，8例在体外受精 （IVF）周期内或之后发生并发症（8%），4例SLE复发，4例发生血栓栓塞事件［19］ 。IVF‑ET的控制性卵巢刺激使血清雌二醇水平明显高于生理状态，可能会诱发SLE活动及增加动静脉血栓形成的风险，因此建议在IVF期间，对APLs阳性但不满足2006 年悉尼修订APS分类标准的患者使用预防剂量的低分子肝素治疗，对符合APS分类标准的患者建议行治疗量的低分子肝素治疗，在刺激卵巢时开始使用，取卵前24 h~36h停用，取卵后继续使用。若未发生妊娠，抗凝治疗一直持续至血清雌二醇水平恢 复或接近生理状态。
推荐意见 2：SLE 患者在同时满足下述条件时方可考虑妊娠：SLE 病情稳定≥6 个月、口服泼尼松≤15mg/d（或等效剂量的非含氟类糖皮质激素）、 停用可能致畸药物（如环磷酰胺、甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯、来氟米特、雷公藤等）至所需时间、24h尿蛋白定量≤0.5 g且无重要脏器损害。不推荐有如下任意情况者妊娠：肺动脉高压、重度限制性肺疾病［如用力肺活量（FVC）<1L］、严重心力衰竭、慢性肾衰竭［血肌酐≥247μmol/L］、既往严重的子痫或子痫前期以及难以控制的HELLP综合征导致胎儿丢失、既往6个月曾出现SLE病情活动、卒中 （强推荐，极低质量证据）
关于SLE妊娠的最佳时机、禁忌证目前并无高质量循证医学证据支持，主要基于临床观察研究结果与临床专家共识［20］ 。SLE患者在妊娠前需维持疾病处于缓解期一定的时间，从而降低妊娠期病情活动的风险。通常SLE病情稳定、无脏器功能不全，且药物剂量稳定6个月以上即可妊娠，但最佳稳定时长仍存在一些争议。EULAR建议，根据SLE患者脏器损害程度等因素决定备孕前需病情稳定6~12个月。
预测妊娠不良结局的最强危险因素是妊娠前6个月内SLE病情活动。PROMISSE研究纳入了384例SLE妊娠患者，分析妊娠期间及产后SLE复发的危险因素显示，妊娠前病情缓解是避免妊娠期SLE病情活动的重要因素［21］ 。妊娠前SLE缓解至少6个月的患者，较妊娠前6个月内处于疾病活动者，足月分娩率（76.47%比23.08%）和婴儿活产率（80.39%比30.77%）均明显升高，发生妊娠期高压和子痫前期/子痫（9.80% 比15.38%）风险显著降低。亦有多项SLE相关妊娠转归的研究分别证实， 妊娠前SLE病情活动使患者在妊娠期间早产（OR= 2.75，95%CI 1.62~4.92）、子痫前期（OR=4.3，95%CI 1.2~15.48）、FGR（OR=2.48，95%CI 1.25~4.92）［22］ 等不良妊娠结局的风险均显著增高。但由于不同研 究中SLE病情活动的定义略有差别，专家推荐参考 PROMISSE 研究定义 ，SLE病情活动主要基于SLEPDAI和PGA判断。在临床实践中，SLE患者出现如下情况中的任何一种情况均提示病情活动：（1）原有脏器损害加重；（2）新发脏器受损；（3）需要增加糖皮质激素和/或免疫抑制剂剂量和种类控制SLE病情。
活动性狼疮肾炎是预测不良妊娠结局的重要指标。妊娠期间出现活动性狼疮肾炎者，其狼疮病情恶化、胎儿丢失、子痫前期或子痫、早产、FGR 等不良妊娠发生率均明显升高［23‑24］。肺动脉高压 （PAH）尽管在SLE患者中发生率较低，但预后极 差，妊娠期病死率显著升高［25］ 。一项系统性评价， 纳入13项研究272例妊娠合并PAH者，其中结缔组织病相关PAH 17例，孕产妇病死率12%，主要死因为右心衰竭、心源性猝死、肺动脉高压危象、子痫前期和感染。近年来，尽管对PAH的深入认识及靶向药物的广泛应用，妊娠合并 PAH 的病死率有所降低，但仍在5%~23%［26］ ，且妊娠期并发症多，因此建议合并 PAH者避免妊娠。SLE患者妊娠前合并晚期肾病［慢性肾脏病（CKD）Ⅳ~Ⅴ期］将增加肾功能进一步恶化的风险，有可能导致患者在妊娠期或产后需接受肾脏替代治疗［27］ 。SLE 患者合并严重肺间质病变将导致肺活量显著降低，当用力肺活量<1 L时发生妊娠期不良事件显著增加，基于临床共识建议，当用力肺活量<1L时，建议患者避免妊娠或考虑终止妊娠［28］ 。心力衰竭失代偿期显著增加孕妇死亡风险，英国一项调查孕产妇死因的研究结果显示，心源性因素是最常见死因，占20%［29］ 。
推荐意见3：SL患者一旦确定妊娠后，由风湿免疫科、产科等相关科室医师共同根据患者的个体情况制订妊娠期随诊计划，密切监测患者病情变化及胎儿生长、发育情况（强推荐，极低质量证据）
鉴于SLE患者妊娠期间病情的复杂多变性，由风湿免疫科医师主导的多学科协作团队更有利于SLE妊娠管理［30］ ，增加活产率，降低妊娠丢失率［31］ ， 根据不良 妊娠风险分层制订个体化随访计划 （表3），可显著降低妊娠期并发症的发生风险。
目前尚缺乏循证医学证据支持 SLE 患者的最佳妊娠期监测频率。多项SLE研究均建议，SLE患者在确定妊娠后，应根据患者的具体情况考虑整个 妊娠期间的随诊频率。推荐妊娠28周前每4周随诊1次，自第28周始每2周随诊1次。但由于患者在孕28周后病情变化较快，因此随诊间隔应由风湿免疫科、产科医师根据具体情况确定。在明确妊娠后，需行胎儿彩色多普勒超声检查，明确胎儿的确切胎龄。
产科随访内容包括常规产科检查、血压监测、 胎心监测，在妊娠16周后定期行胎儿彩色多普勒超声检查，以监测胎儿的生长情况及是否发生畸 形。如出现FGR或子痫前期表现，则应缩短随诊 间隔；在妊娠28周后，每2周行1次脐带动脉血流多普勒超声检查，监测胎儿血供情况；自妊娠28周始，原则上应每2周进行1次胎儿监测。如有异常， 可每周行脐带动脉血流多普勒超声检查和胎儿监测。
如抗SSA抗体和/或抗SSB抗体阳性，在条件允许情况下，从妊娠16周始定期行胎儿超声心动图检查，监测胎儿心脏结构及传导情况（见推荐意见7）。
推荐意见4：根据病情活动度和脏器损害程度，选择口服糖皮质激素、羟氯喹、硫唑嘌呤、钙调磷酸酶抑制剂单用或联用以控制妊娠期SLE患者的病情、治疗疾病复发与进展（弱推荐，低质量证据）；根据病情，尽可能使用能够控制疾病所需的最低剂量的非含氟糖皮质激素（强推荐，低质量证据）；若无禁忌或不耐受，建议在妊娠期全程持续服 用羟氯喹（弱推荐，低质量证据）。不推荐妊娠期应 用环磷酰胺、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、来氟米特等药物（强推荐，低质量证据）
推荐意见5.1：SLE 患者妊娠期出现疾病复发或进展，应根据疾病与脏器损害严重程度进行分层治疗（强推荐，低质量证据）。妊娠过程中出现轻度活动者可考虑予中等剂量非含氟类糖皮质激素治疗（弱推荐，极低质量证据）；中重度活动者可考虑使用大剂量非含氟类糖皮质激素或甲泼尼龙冲击治疗，必要时联合妊娠期可用的免疫抑制剂治疗（弱推荐，低质量证据）
推荐意见 5.2：SLE 患者妊娠期出现狼疮肾炎复发，应与妊娠期高血压、子痫前期及子痫进行鉴别（强推荐，极低质量证据）；轻度狼疮肾炎者可考虑予中等剂量非含氟类糖皮质激素治疗（弱推荐， 极低质量证据）；中重度活动者可考虑使用大剂量非含氟类糖皮质激素或糖皮质激素冲击治疗，必要时联合妊娠期可用的免疫抑制剂（弱推荐，低质量证据）
推荐意见 5.3：SLE患者妊娠期出现血小板减少时，建议结合血小板减少程度与相关临床表现、 孕龄、SLE病情活动度及既往药物治疗史综合判断后予以治疗，可考虑使用非含氟类糖皮质激素、 IVIG、钙调磷酸酶抑制剂和硫唑嘌呤等（弱推荐， 低质量证据）
推荐意见 5.4：SLE 患者妊娠期间出现肺动脉高压（PAH）或原有PAH加重时，建议在孕22周前终止妊娠（弱推荐，极低质量证据）；如继续妊娠，建议转至专业的肺动脉高压诊治中心进行评估、治疗和密切随访，可考虑给予前列环素类似物和/或磷酸二酯酶5抑制剂治疗（弱推荐，极低质量证据）
推荐意见 6：APLs 阳性的SLE患者妊娠期应根据既往有无病理妊娠史、血栓史及APLs阳性类型进行分层，制订个体化的治疗方案，推荐使用低 剂量阿司匹林和/或低分子肝素进行治疗（强推荐， 高等质量证据）；若无禁忌或不耐受，推荐妊娠期全程服用羟氯喹（强推荐，中等质量证据）
推荐意见7：对血清抗SSA抗体和/或抗SSB抗 体阳性的 SLE 患者，建议从孕16周始每2周进行1次胎儿超声心动图检查直至孕26~28周，以期尽早发现胎儿心脏损害（弱推荐，低质量证据）。如无禁忌，推荐孕前开始使用羟氯喹以预防胎儿发生心脏异常（强推荐，低质量证据）。若胎儿出现心律失常、瓣膜受损、心肌病或心内膜弹力纤维增生，建议口服地塞米松治疗（弱推荐，低质量证据）
推荐意见8：早期识别发生妊娠期并发症相关 危险因素，包括狼疮肾炎、SLE病情活动、高血压、 APLs阳性和妊娠期间使用大剂量糖皮质激素（强推荐，低质量证据）；妊娠16周前可考虑开始应用阿司匹林以降低SLE患者发生子痫及子痫前期风险（弱推荐，低质量证据）
SLE 患者的妊娠不良母婴结局发生率均显著高于普通人群，主要妊娠并发症包括胎膜早破、早产、FGR、子痫前期/子痫、产褥感染等。提前预警、 早期识别、及时干预是防治SLE患者妊娠期并发症的关键。
美国一项纳入SLE患者超过13000次妊娠的调查研究发现，SLE患者妊娠期并发症较普通人群升高2~4倍，包括感染、血栓事件、血小板减少、妊娠期糖尿病［93］ 、高血压、PAH、肾功能受损等并发症均显著高于非SLE患者，且 33.6% 的SLE患者需行剖宫产，20.8%的患者出现早产［4］ ，子痫前期发生率升至13%~35%。
早产为SLE患者最常见的妊娠并发症之一，较非SLE患者高6.8倍［94］ 。美国一项全国多中心注册研究纳入 13 555 例SLE妊娠患者，早产发生率为20.8%。早产导致新生儿感染、坏死性肠炎、呼吸衰竭、脑室出血、新生儿低血糖、新生儿黄疸和新生儿死亡等不良事件显著增加。胎膜早破是早产的主要原因［95］ ，狼疮肾炎和SLE病情活动是早产最强的预测因素［96］ ，高血压、蛋白尿及aPLs阳性亦与早产相关［97］ 。
FGR 在SLE妊娠中很常见，发生率为11%~ 29%，尤其是狼疮肾炎或其他病情活动的SLE患者［98］ 。FGR与围产期胎儿病死率、儿童短期和长期神经系统并发症风险增加相关［99］ 。FGR 主要由胎盘功能不全和胎盘螺旋动脉血管内皮功能障碍所致。妊娠期长期使用糖皮质激素，可导致胎盘血管收缩增强，血管阻力增加，进而增加FGR风险［100］ 。SLE合并妊娠的研究显示，胎儿脐动脉血流超声检查有助于早期识别FGR和预测转归，但需由经验丰富的超声科医生结合孕周数解读其临床意义。
子痫前期是妊娠20周后新出现的血压>140/90mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）合并24h尿蛋白>0.3g，重度子痫前期包括严重高血压（血压≥160/100 mmHg），微血管病性溶血伴血小板减少和乳酸脱氢酶升高，肝酶升高和上腹痛，中枢神经系统缺血导致恶心、呕吐、视觉改变和卒中、大量尿蛋白和肌酐升高等脏器功能损害表现。当发生癫痫大发作时则称为子痫。SLE患者发生子痫前期的病因 尚未明确，SLE相关子痫发病机制的研究证实，血管生成因子和补体系统活化参与其中。除一般易感因素（高龄、子痫前期既往史或家族史、多胎妊娠、慢性高血压、糖尿病、肥胖、慢性肾功能不全等） 外，狼疮肾炎、血小板减少、补体水平降低、补体调节蛋白基因突变及 aPLs均是SLE患者发生子痫前期的危险因素［101］ 。挪威一项纳入180例SLE妊娠患者，SLE病情活动性与子痫相关性研究结果显示，与非SLE患者比，SLE病情稳定并未增加子痫前期风险，而SLE活动导致子痫前期风险显著增加 （OR=5.33，95%CI 2.63~10.79）［102］ 。一项系统评价 纳入32217例妊娠患者，探讨抗血小板治疗预防子 痫前期的疗效，结果显示，子痫前期发病高风险患者妊娠期应用阿司匹林可使子痫前期风险降低 24%［103］。合并上述高危因素的SLE患者，妊娠16周前开始服用阿司匹林可降低发生子痫前期风险，建议特定情况下（高龄产妇、多个APLs阳性或LAC阳性、辅助生殖妊娠等），除阿司匹林外亦应使 用低分子肝素，剂量和疗程应根据患者个体情况制订［104］ 。
由于控制病情需要应用免疫抑制剂的SLE患 者，因免疫抑制剂而导致免疫功能下降，因此，SLE患者妊娠期感染风险明显升高。一项关于SLE 妊娠期合并症的系统评价分析显示，SLE患者围产期及产后感染发生率显著增加（RR=4.35，95%CI 2.69~7.03）［105］ 。一项SLE相关妊娠的前瞻性队列研究发现，尽管SLE患者发生绒毛膜羊膜炎风险并未增加，但其在住院分娩期间发生感染的可能性是非SLE患者的1.7 倍（95%CI 1.4~2.0），其中狼疮肾 炎患者更易发生感染（RR=3.3，95%CI 2.3~4.7）［106］ 。
推荐意见 9：SLE 患者病情稳定、孕龄满 39 周且胎儿发育成熟时，建议终止妊娠；如无剖宫产指征，建议采取阴道试产（弱推荐，低质量证据）。出现如下任意情况时，建议尽早终止妊娠：妊娠前3个月即出现明显的SLE病情活动、SLE病情严重危及母体安全、妊娠期监测发现胎盘功能低下危及胎儿健康、重度妊娠期高血压、精神和/或神经异常、脑血管意外事件、弥漫性肺部疾病伴呼吸衰竭、 重度PAH、24 h尿蛋白定量≥3g（强推荐，极低质量证据）
SLE患者病情稳定时，建议在孕39周即应终止妊娠。接受阿司匹林治疗的患者在孕36周后可考虑停用，以降低阿司匹林相关围术期出血风险；接受低分子肝素治疗的患者建议在分娩前12~24 h停用，分娩后如无明显出血，尽早恢复原剂量低分子肝素治疗。SLE疾病本身并非剖宫产指征，选择分娩方式需根据患者个体情况由产科医生决定。
SLE患者因病情活动危及胎儿及孕妇安全时， 需考虑提前终止妊娠。妊娠前3个月即出现明显的SLE病情活动，包括狼疮病情复发、活动性狼疮肾炎，以及脑血管意外事件均会显著增加母胎不良结局［107‑109］ ；孕中晚期超声、胎儿电子监护等提示胎盘功能减退危及胎儿安全［110］ 、SLE病情严重危及母体安全时，均需考虑提前终止妊娠以确保母胎安全［111］ 。SLE病情活动可能诱发妊娠期高血压，尤其是合并狼疮肾炎者，将进一步加重病情的风险。当高血压控制欠佳，进展为重度妊娠期高血压、子痫前期/子痫或HELLP综合征时，及时终止妊娠可挽救母胎生命。当SLE患者并发肺部疾患、神经精神异常时 ，亦 会显著增加不良妊娠结局的发生率［112‑113］ ，当出现母体弥漫性肺部受累以致呼吸衰竭或出现神经精神异常、脑血管意外事件时，母亲病死率显著升高［114‑115］ ，故应考虑及时终止妊娠。SLE合并PAH者在妊娠期病情会进一步恶化，尤其是在妊娠中晚期，同时，SLE患者可以在妊娠期新发PAH［116‑117］ ，当病情进展至中重度时，母亲病死率则显著升高［118］ 。当尿蛋白进行性升高，或24h尿蛋白定量≥3g，均提示SLE病情难以控制，可能导致不良母胎结局，应考虑及时终止妊娠，以缓解SLE病情活动对母体产生的不良影响［119‑120］ 。
如患者因病情需要在孕34周前并于预计1周内计划分娩时，均应接受含氟类糖皮质激素促胎肺成熟治疗，建议在分娩前>24h应用地塞米松5mg或6mg肌内注射，每12小时1次，连续4次，或倍他米松12mg，肌内注射，每天1次，2d ［121］ 。
对病情稳定且口服糖皮质激素剂量≤泼尼松5mg/d（或等效剂量其他糖皮质激素）患者行人工流产、中期引产、正常分娩或剖宫产手术时，建议继续使用原剂量糖皮质激素［122］ 。当其长期口服糖皮质激素剂量大于泼尼松5 mg/d（或等效剂量其他糖 皮质激素）或存在临床库欣综合征时，建议围手术期依据应激程度补充糖皮质激素以预防肾上腺皮质功能不全［123］。对行人工流产、中期引产手术或正常分娩者，在原糖皮质激素基础上，手术当日或产程启动时服用泼尼松5mg、或静脉注射氢化可的松2mg，次日恢复原口服剂量即可；行剖宫产手术者，在原糖皮质激素基础上，手术当日术前或术中增加静脉注射氢化可的松50~75mg，术后次日改为增加静脉注射氢化可的松20mg，每8小时1次，术后第3天恢复原口服维持剂量即可［124‑125］ 。
推荐意见 10：若SLE患者本人有意愿且无禁忌，鼓励 SLE患者哺乳（强推荐，低质量证据）；建议产后应用哺乳期可使用的药物维持SLE病情稳定，包括口服糖皮质激素、羟氯喹、硫唑嘌呤、钙磷酸酶抑制剂（弱推荐，低质量证据）；哺乳期应禁用环磷酰胺、吗替麦考酚酯、来氟米特、甲氨蝶呤 （强推荐，低质量证据）
母乳喂养有助于婴儿的健康成长，可为婴儿提供更高质量的营养，增强机体免疫力，并降低未来出现肥胖症、糖尿病、心脏病和恶性肿瘤［126］ 等疾病的风险［127‑129］。SLE患者产后有疾病复发的风险，建议产后继续应用哺乳期可以应用的药物来维持 SLE病情稳定。有证据表明，口服小剂量糖皮质激素不会对婴儿造成不良影响，建议每天口服泼尼 松<20 mg（或同等剂量糖皮质激素）者正常母乳喂养。如SLE患者口服泼尼松≥20mg/d（或同等剂量糖皮质激素）时，为减少婴儿的糖皮质激素暴露风险，建议服药4h后再进行哺乳［130‑131］ 。
羟氯喹可降低产后SLE复发风险，且通过乳汁分泌的浓度很低，对婴儿发育无明确不良影响［132］ ， 因此建议产后继续服用。硫唑嘌呤代谢产物为6‑巯基嘌呤，在乳汁中含量极少，哺乳期可继续应用，但应注意监测不良反应［133‑134］ 。乳汁中环孢素A和他克莫司浓度很低，哺乳期可继续使用，必要时监测血药浓度［135‑138］ 。
环磷酰胺［139］ 、吗替麦考酚酯、来氟米特、甲氨蝶呤［140］对婴儿发育可能产生影响，且缺乏相关安全性数据，因此建议哺乳期禁用。利妥昔单抗、贝利尤单抗等生物制剂由于相关数据有限，哺乳期应尽量避免应用。
推荐意见11：抗SSA抗体和/或抗SSB抗体阳性的SLE妊娠患者，推荐对其新生儿进行皮肤、心脏、肝脏、血液、神经系统检查（强推荐，极低质量证据）。如确诊为新生儿狼疮心脏受累者，应尽早转诊至儿童心脏病专科进行诊疗，必要时植入永久性心脏起搏器（强推荐，低质量证据）；如为新生儿狼疮其他临床表现者，推荐以对症支持治疗为主（强推荐，低质量证据）；建议婴儿定期随诊至9月龄~ 1岁，或血清抗SSA抗体、抗SSB抗体转阴（弱推荐，极低质量证据）
推荐意见12：如SLE患者分娩时病情稳定，建议产后维持原治疗方案，产后4~6周随访，行SLE病情评估后酌情调整治疗方案，并密切随诊至产后6~12个月（弱推荐，极低质量证据）；APLs阳性者建议产后12~24h重新启动抗凝治疗，预防性抗凝治疗至产后4~6周；既往有血栓病史者恢复原长期抗凝治疗方案（弱推荐，极低质量证据）
SLE患者产褥期疾病复发风险显著增高，但目前SLE患者产后随访频率和期限、产后复发的预测因素、产后复发对疾病总体预后的影响尚未达成共识。产褥期血栓事件是导致产妇死亡的主要原因之一，对具有发生血栓高危风险的患者启动血栓预防治疗十分必要。
多项SLE合并妊娠的前瞻性临床研究显示， SLE产后复发率在0.36~0.72/患者年［143‑144］ 。早期研究显示，相较于年龄匹配的未妊娠 SLE 患者，SLE患者产后6个月内具有更高的疾病复发风险［145］ 。美国霍普金斯狼疮队列研究观察304例SLE患者 398次妊娠的产后复发情况，结果显示，产后12周内疾病复发风险较高。挪威一项多中心前瞻性观察性研究纳入了 145例SLE患者，随访妊娠期和产后1年SLE疾病活动指数，发现与妊娠晚期、产后6周相比，产后6个月和12个月的疾病活动度更高，因此建议在产后6~12个月内密切随访和控制疾病活动度［146］ 。如患者在分娩前服用糖皮质激素、羟氯喹、硫唑嘌呤、钙调磷酸酶抑制剂，建议分娩后继续使用，并根据SLE病情酌情调整用药。
SLE患者产褥期是静脉血栓栓塞事件高风险期，但目前尚无高质量证据指导SLE患者产后静脉血栓栓塞事件预防策略，当前治疗决策主要基于患者APLs情况、血栓风险、既往血栓史和分娩方式等。EULAR关于APS诊治的推荐意见中建议， APLs阳性、妊娠期接受预防性肝素抗凝治疗者，在分娩后继续使用相同剂量的低分子肝素至少6周以降低产后静脉血栓栓塞事件风险，但目前尚缺乏 验证低分子肝素延续性治疗的有效性的临床研究［147］ 。
推荐意见 13：SLE患者所生新生儿，如未合并先天性免疫缺陷且无其他禁忌，推荐按计划接种疫苗（强推荐，低质量证据）。孕中晚期或哺乳期接受生物制剂治疗的SLE患者，其所生的新生儿应在出生后至少6个月内避免接种减毒活疫苗（弱推荐，低质量证据）
首席专家：曾小峰（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿免疫科）；田新平（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿免疫科）
首席方法学专家：陈耀龙（兰州大学基础医学院循证医学中心兰州大学GRADE中心）
指南撰写组：赵久良（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿免疫科）；宋亦军（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院妇产科）；王含必（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院妇产科）；李春颖（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院妇产科）；赵映（首都医科大学附属北京安贞医院心脏超声医学中心）；王俐（中国 科学技术大学附属第一医院安徽省立医院风湿免疫科）；马丹（山西白求恩医院风湿免疫科）；崔若玫（昆明医科大学第一附属医院风湿免疫科）；曹恒（浙江大学医学院附属第一医院风湿免疫科）；张立民（山东第一医科大学附属省立医院风湿免疫科）；马菁苒（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院儿科）
证据评价组：（略）
专家组：（略）
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
参考文献：略
本文编辑：胡朝晖、沈平虎
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以“优生优育、提高出生人口素质、保障母婴安全与健康”为宗旨，立足国际，为我国广大相关领域工作者提供一个学术交流、信息传递和了解国内外母胎医学及新生儿领域发展动态的窗口与平台。
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