探讨丨谈判准入中的证据不确定性及其对策
随着科技的进步，新医药技术和产品不断涌现，给临床诊疗工作提供了越来越多的新工具、新武器，也为患者解除病痛带来了福音。但另一方面，新医药技术的喷涌也促使了医疗费用迅速增加，有卫生经济学研究提示：新技术的大量出现，是近代世界各国医疗费用普遍上涨的最主要动因之一。
当新医药产品上市应用后，由于其价格通常较高，医生和患者都会希望它们能尽快进入医保目录，使其医药费用能够获得医保的报销给付，缓解患者的经济负担。近年来，我国医保部门顺应社会的呼声，通过一年一次的谈判准入，将很多新医药产品及时纳入了医保目录。在谈判准入过程中，医药产品的安全性、有效性、经济性等方面的证据数据发挥了重要的作用，成为决策的基石，这体现了医保管理部门的科学理念。
不过，由于医药技术的复杂性、市场的多变性、新产品往往缺乏足够的临床应用和数据积累不足等原因，谈判准入中所面对的证据数据往往具有很多的不确定性。这既提升了决策的难度和风险，也给新产品纳入医保目录增加了障碍。如何正确应对证据的不确定性、提高目录管理决策的科学性，具有重要的现实意义。本文将通过对医保谈判准入中证据不确定性的内容、原因和应对机制进行探讨，以期为提高目录准入工作的科学性和准确性提供参考。
医保谈判准入中的证据应用
医保目录是我国医保部门对医药产品的临床应用和费用支付进行管理的重要工具。由于该目录的重要性，新产品的准入工作是非常严格的，需要参考各方面证据，进行循证决策。在国家医保局成立之前，当时医保部门并不具有价格管理权限，因此医保目录的准入聚焦于医药产品的安全性和有效性，通常由临床医学和药学专家进行评审选择。国家医保局成立后，整合了医药价格的管理权限，目录准入中就需要更全面地审视安全、有效、经济、创新等各方面证据，进行科学的决策。
目前，创新医药产品进入医保目录的主要通道是一年一次的准入谈判。谈判过程主要包括厂商申报、形式审查、谈判名单制定、资料提交和评审、谈判底价生成、医保厂商谈判、结果发布等步骤（见图1）。在该过程中，谈判名单的制定和谈判底价的生成是医药证据资料获得应用的主要步骤。在谈判目录制定过程中，管理部门和咨询专家需要严格审视候选产品的有效性、安全性、经济性、创新性、公平性等方面资料，全面考量、综合决策，从而将临床价值高、费用负担重、创新性显著的药品纳入谈判名单中。而在谈判药品的谈判底价生成过程中，管理者将会同咨询专家对药品的市场资料、临床研究资料、经济学研究资料、创新资料等各方面证据进行梳理，并通过药物经济学专家和基金管理专家对药品的合理价格进行测算，从而得到适宜的医保谈判底价用于后续谈判环节。
可见，在医保目录谈判准入过程中，医药产品的证据数据获得了全面应用，是准入工作中不可或缺的组成部分。
证据不确定性问题
由于谈判准入中药品证据资料的重要性，其质量可靠性和明确性对决策的意义重大。但由于医药技术本身及其相关研究的复杂性，谈判准入中所面对的证据往往是不确定的。
首先，医保目录准入中需要应用大量安全有效性证据。这些证据数据通常来自临床试验或真实世界研究，由于抽样人群的变异性、观察精度的有限性、混杂偏倚因素难以安全排除等原因，研究数据结果或多或少都具有不确定性。尤其是那些上市时间很短的创新药品，往往缺乏足够的临床应用实践和数据积累，其所能提交的数据经常不够充分。因此在谈判准入中，医药产品的安全性和有效性数据会具有较大的变异性和模糊性。其次，对于谈判底价测算工作具有重要意义的经济性数据（主要包括成本效果证据和预算影响数据等），其计算过程复杂、牵涉数据众多，而相关的医学数据也难言精准，因此经济性数据往往具有更多的不确定性。其他方面诸如创新性、公平性、适宜性等，其相关证据往往更加定性和灵活，也具有很多不确定性。
概括地说，在谈判准入中证据存在的不确定性主要源于两方面原因：其一，产生相关数据的医学研究、经济学研究、管理学研究等都是学术探讨性的，其获得的结果往往带有变异性，例如临床研究结果要计算可信区间、经济学评价结果要进行不确定性分析等；其二，医药技术本身很复杂，而谈判中的新药往往缺乏足够的应用经验和数据积累，因此其研究结果也难以做到精准。
谈判准入中的证据不确定性，可能会导致供需双方（即医药厂商和医保部门）的博弈互动走向不良的结果。理想状态下，如果谈判中厂商能够提交精准可信的数据，则医保方的价值评估和底价测算就会走向精确，由此质优价廉的好产品会得以纳入，医保基金的购买价值将不断得以彰显。反过来说，如果谈判中证据数据模糊不清，则医保方在难以清楚判断产品价值时会倾向于保守定价，而厂商在预测到这一情况时会倾向于夸大产品价值，从而使得医保方更为谨慎，由此价低质次的产品反而更容易获得准入，造成劣质淘汰优质的“逆向淘汰”。这是证据不确定性对谈判准入工作质量的危害性，是值得管理部门重视的。
应对证据不确定性的对策探讨
由于谈判中证据不确定性的存在及其可能导致的不良后果，探讨降低不确定性的策略和方法，就有着重要的意义。虽然医学研究和卫生经济学研究都发布了技术指南，但单纯强调研究质量的改善并不能消除证据数据的不确定性。通过对国际上相关经验的梳理，可以看到主要的解决思路有两大类：一类是风险共担协议，另一类是准入后再评价。有时候这两种方法也会交融在一起使用。
目录准入时签订风险共担协议是很多国家和地区采用的方法。风险共担协议通常包含疗效风险共担和财务风险共担两类，进一步还可细分为个体层面协议和群体层面协议。疗效风险共担的常用思路是，医药产品准入后对治疗效果进行追踪随访，如果治疗有效则进行支付，否则不予支付或部分支付。财务风险共担的常用思路是，对个体患者或全部患者的费用支出进行管控，超出约定部分不予支付。因此，无论是疗效还是财务风险的共担协议，其存在原因都是准入时对医药产品的疗效和金额难以进行明确的判断，计算过程中存在大量不确定性，需要在准入后进行风险管控。
在我国医保的准入工作中，管理部门也一直在积极探索风险共担协议的可能性。但由于我国的准入谈判是在国家医保层面进行，而报销支付是在各地医保层面进行，实施风险共担协议的操作难度较大，因而至今少有落地成功的案例。
另一类应对策略是目录准入后的再评价机制。其基本思路是：在目录准入时基于可得的证据进行决策，在准入后对真实世界中产生的数据进行收集和再评价，从而对准入决策的内容进行适当调整。这类方法在国际上的实践少于风险共担协议，但也不乏案例，例如澳大利亚对重点关注药品进行准入后临床和经济性再评价，根据评估结果进行价格调整或对限制性使用条件再协商；英国对缺乏临床数据项目的试用、购买、再评估计划（Com-missioning through Evaluation，CtE）等。
相比于追踪患者疗效或费用进行有条件支付的风险共担协议，准入后再评价在我国实践环境中可能更容易开展。事实上，在我国医保准入工作中就已经有相关的探索。新药经谈判进入我国医保目录两年后需要进行再续约，在目前的操作中，若医药产品市场环境没有发生显著改变，那续约时就会对两年中该药品医保实际支付金额和准入时预测金额进行比较：如果实际支出低于或接近准入时的预测，则说明准入时的财务预测合理、决策正确，由此进行简单的价格调整续约；若实际支出远超预测支出，则说明当时应用的数据不当、决策有误，因而续约时需要进行重新谈判。
上述我国医保部门的做法，就是准入后再评价的思路。当然，目前还仅是对医保支付金额的不确定性进行了再评价和调整，而安全、有效、健康产出、成本效果等方面尚未涉及。由此，在既有工作的基础上可以考虑开展更全面的准入后再评价工作，对各方面数据都进行比较分析，从而在续约中合理调整支付标准和报销范围等参数，使医保目录管理能更为安全理性。
图2是对谈判准入的新医药产品各方面证据数据进行再评价和决策再调整的工作策略示意图。这是一个理想化的模型，事实上要真正全面开展这项工作，需要对医药产品进入目录后的临床使用、患者预后、费用支付等方面数据进行全面的收集和整理，这在我国目前的数据情况下还面临很多困难。但近年来我国医保和卫生部门的数据管理工作也正在不断进步，相信在不远的将来，能建立起足够充分的数据系统，满足准入后再评价的需求。
总结与讨论
本文探讨了医保目录谈判准入中的证据不确定性问题及其相应的对策。通过谈判机制将新医药产品纳入用药目录，是近几年我国医保部门开展的卓有成效的工作，及时将很多创新医药纳入了医保报销范围，造福了广大患者和医护人员。但是，由于医药技术的复杂性和应用时间较短等原因，谈判准入时的证据数据往往存在很大不确定性，给准入工作带来了困难和风险。
仔细审视可知，谈判准入中医药产品的安全、有效、经济等各方面数据都会存在不确定性，因此需要综合考量。在国内外经验中，比较常用的是基于疗效和财务指标的风险共担协议和准入后再评价机制。两者都是针对准入时证据不确定而采取的补救方法。前者目前在我国开展得不多，后者我国续约机制中采用了准入后医保支付金额比对调整的方法。
从实践看，如果仅对部分指标进行了风险共担或再评价方法，其实都难以全面应对证据不确定性所带来的各种风险和问题，因此开展全面的准入后再评价机制，可能是解决该问题的最终方案。当然，全面的准入后再评价工作需要准入后进行细致的追踪、全面的随访并进行统计分析，这是目前还比较难做到的，需要随着数据整理工作的进展而不断改进完善。（ZGYB-2022.05）
专栏作者 | 陶立波 北京大学医学部卫生政策与技术评估中心
来源 | 中国医疗保险
编辑 | 符媚茹 买晓飞
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