Gut：赵方庆团队开发靶向菌肠脑轴的新型减肥多肽药物

肥胖以及超重的流行率在全球范围内逐年升高，患者可并发高血压、糖尿病以及心脑血管病，导致预期寿命下降和死亡率增高。目前已上市的减肥药物虽然具有较好疗效，但多发的胃肠副作用及注射给药常令患者不堪忍受，因此，副作用小且可免注射的减肥药是当下研究热点。小肽类药物因其安全性高、副作用小等特点，已被广泛用于预防和治疗各种疾病。越来越多的研究表明小肽可以有效影响机体代谢以及调节肠道菌群结构，但目前能够减重的可口服多肽类药物依然缺乏。

2022年7月8日，中国科学院北京生命科学研究院赵方庆团队与陆军军医大学魏泓团队在国际期刊《Gut》上发表了题为“A novel peptide protects against diet-induced obesity by suppressing appetite and modulating the gut microbiota”的研究成果。该研究利用小鼠、大鼠以及猕猴等多种饮食性肥胖动物模型，研究并证实了由该团队自主开发的可口服小肽D3具有显著的减重作用。该小肽通过靶向“菌肠脑轴”（microbiota-gut-brain axis），刺激肠道上皮细胞产生更多厌食激素（尿鸟苷素，UGN），并促进下丘脑中具有抑食效应的POMC神经元活动增强，降低动物摄食量；此外，该小肽还可以显著改善肠道菌群平衡，提高嗜黏蛋白阿克曼氏菌(Akkermansia muciniphila)丰度。

首先，该团队从人体体液防御素被肠液酶消化后的终产物中筛选到一条可改善代谢功能的小肽，随后基于智能设计对其改造获得具有高细胞亲和力的小肽D3。相较于同系列其他衍生物，D3使高脂饮食的小鼠、大鼠以及猕猴体重分别下降约12.06%（8周）、8.89%（10周）和7.71%（6周）。此外，D3对于已肥胖的小鼠具有同样的减重作用，并可降低由高脂饮食导致的高血糖，改善胰岛素耐受性（图1）。

图1. D3可以抑制动物饮食性肥胖的发生

通过对D3作用机制的研究发现，口服后D3主要在小肠部位被肠上皮细胞吸收，显著促进后者表达厌食激素UGN，同时下丘脑中具有抑食效应的POMC表达神经元活动增强、表达增加，最终降低小鼠摄食量（图1）；而D3对小鼠的间接能量代谢影响有限。

研究人员进一步发现 D3处理后小鼠肠道菌群结构发生显著变化，表现为厚壁菌门/拟杆菌门比值降低，Oscillospira和Desulfovibrio等菌属显著减少而 Bacteroides和Akkermansia等菌属显著富集，定量结果显示Akkermansia丰度提高了约100倍。将D3处理小鼠的菌群或单菌Akkermansia移植给肥胖小鼠后同样具有减重作用。

该研究首次研发出安全性高、可口服减肥的小分子肽，并且系统地阐述了D3的作用靶部位及其分别针对宿主和肠菌的双重作用机制，提示D3具有良好安全性、可抵抗饮食性肥胖候选药物的潜力。该研究为拓展可口服小分子药物的体内外筛选方法提供了新思路，同时为围绕“菌—肠（UGN）—脑（GUCY2G）轴”开发抗肥胖药物提供了新靶标。

图2. D3作用机制概览

赵方庆团队主要致力于建立高效的算法模型和实验技术，探索人体微生物与非编码RNA的结构组成与变化规律，解析它们与人类健康和疾病的关系。近年来，相关成果先后发表在Cell (2020)、Gut (2022a, 2022b, 2020, 2018)、Nature Biotechnology (2021)、Nature Computational Science(2022)、Nature Communications (2022a, 2022b, 2021, 2020, 2017, 2016)、Genome Biology (2021, 2020, 2016)、Mol Biol Evol(2022)、ISME J(2019)等期刊上。这些研究拓展了我们对人体微生物与非编码RNA多样性、结构组成与功能的认识，并为相关数据挖掘及功能机制研究提供了重要技术方法。