获得性血友病：控制出血、消除抑制剂

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患者，男，70岁，表现为一般右臂无力的急性发作。他最近没有经历创伤或疾病。脑CT显示无进行脑卒中。过了48小时，患者的右上肢疼痛并伴有明显瘀斑的肿胀。他没有个人或家庭出血病史。实验室研究显示部分凝血活酶时间（PTT）延长，输注1:1混合血浆未得到改善。VIII凝血因子（FVIII）活性<1%（<0.01IU/mL）。前凝血酶时间（PT），血小板计数，IX因子（FIX）活性，狼疮抗凝筛选和血管假性血友病因子（vVF）抗原和活性水平正常。

胸部CT显示右腋窝皮下血肿，影响周围血管（黑色箭头）。

问：最可能的诊断是什么？

答：最可能的诊断是获得性血友病。

获得性血友病较罕见，但是致命的出血疾病是由于自身抗体攻击血浆凝血因子引起的。其特征为无个人或家族出血病史的患者发生软组织出血。获得性FVIII抑制剂是最常见的影响凝血级联的自身抗体；抗其它凝血因子的自身抗体并不常见。获得性抗FVIII的抑制剂发生率大约为1-2/百万人/年。相关死亡率大约为20%。迅速诊断并开始止血治疗势在必行。

获得性血友病通常影响老年患者（中位年龄74岁）。一项跨国前瞻性研究纳入500名诊断为获得性血友病A的患者，其中51.9%病因不明。15.2%的患者发生自身免疫疾病，其中三分之一的患者发生类风湿性关节炎。11.8%的患者发生恶性肿瘤，其中三分之二的患者发生实体瘤。其它潜在的病因学包括药物，输血和感染。8.4%的患者出现分娩前后FVIII抑制剂，中位年龄为33.9岁。

典型的血友病是一种遗传病，由于血浆凝血蛋白先天性缺乏或异常引发的。相比之下，获得性血友病是一种自发性自身免疫疾病，患者由止血正常发展为抗凝血因子的自身抗体。抗FVIII自身抗体的发展导致免疫功能缺陷，凝血级联的内源性途径凝血酶不足。这些抗体绑定个体凝血因子的抗原表位，并抵消他们的活性或促进其清除，导致出血。

对于获得性血友病A，自身抗体抗FVIII蛋白的特殊功能域，导致绑定vWF、FIX、FX或带负电磷脂质的FVIII受抑制。抗体绑定的常规表位区域如图（红色箭头）。抗体通常是多克隆IgG4抗体（IgM或IgA不常见）。在时间和温度依赖性与II型动力学一致的情况下，大多数绑定FVIII的44-kdA2域，72-kd C2域或绑定两者。

获得性血友病的出血形式与常见的先天性血友病不同，出血渗入关节或关节积血（白色箭头）是这一疾病的特点。80%以上的FVIII自身抗体患者出血渗入皮肤、肌肉或软组织和黏膜。肌肉出血发作有时会比较严重，还可导致筋膜间室综合征和组织死亡。获得性血友病通常表现为自发性的，在不存在出血病史的情况下会出现严重挫伤和出血。

获得性FVIII抑制剂的实验室典型特征包括活化PTT（aPTT）的单独延长和PT正常。aPTT延长不能通过患者和正常血浆1:1混合来改善。FVIII凝血活性<1%（<0.01IU/mL）。Bethesda化验对抑制剂的强度进行了定量评估，可用于指导治疗方案。一个Bethesda单位（BU）定义为37°C、2h抵消FVIII一个单位50%的抑制剂数量。测定剩余的FVIII水平，并通过剩余FVIII抗抑制剂BUs的曲线图计算抑制剂。

患者，男，65岁，有风湿性关节炎病史，表现为严重双侧背和侧腹部疼痛突然发作。他患有低血压和心动过速。实验室分析与严重贫血和Bethesda滴度为50 U/mL 的FVIII抑制剂一致。CT显示腰大肌大量腹膜后血肿扩张。

问：这一患者最合适的治疗方法是什么？

答：获得性FVIII抑制剂的治疗包含两个要素：出血的及时处理和消除抑制剂。治疗方法应当包括立刻静脉内注射流体，红细胞输注，重组活化因子VII（FVIIa），大剂量强的松和环磷酰胺。

48小时之后，患者的血压和血细胞比容稳定，CT显示后侧肾旁间隙的双边腹膜后血肿稳定。

对于获得性血友病中出现的中度—重度出血，初始治疗依赖于抗体滴度。滴度高时，一线疗法通常包括重组FVIIa或活化凝集素复合物浓缩液。商业中有效的猪FVIII产品（Obizur）被美国FDA批准用于治疗获得性血友病A。这一产品包括猪FVIII的类似物，与人FVIII非常相似，可有效凝血，但是通常不受FVIII抑制剂的影响。对于抗体滴度低（<5U/mL）的患者出血管理，方案包括人FVIII浓缩剂，去氨加压素和这些药物的联合。

治疗获得性血友病A的下一步是消除抑制剂。有持久自身抗体的患者预后较差。有效数据表明，皮质类固醇和环磷酰胺联合应当作为消除FVIII自身抗体的最有效疗法。一项前瞻性研究报道这一联合疗法消除抑制剂率（77%）显著高于类固醇单药（58%）。其它药物在抑制剂清除率方面并未优于这一联合疗法。

患者接受环磷酰胺和类固醇治疗后，FVIII凝血活性增加至50%以上。对疗法的快速反应是获得性血友病A的典型特征；例如，在重组FVIIa的多中心研究中，88%的出血发作在8小时内发生良好或部分缓解。

在随后的几周里，患者的类固醇和环磷酰胺剂量逐渐减少。现在患者由于左背痛就诊于急诊室，CT显示左背阔肌有肌肉水肿。

问：患者的诊断是什么？

答：诊断为复发获得性血友病

大多数患者达到完全缓解；但是复发风险仍然较高——30%，首次出血和二次出血之间的中位间隔时间为14-69天。因此需要进行长期监测和治疗。妊娠相关抑制剂通常不会在达到完全缓解的女性中复发。但是，这些患者在妊娠之前接受医生的建议。即使是当前有效的疗法，获得性血友病的死亡率仍较高。

脑部CT显示复发获得性血友病患者硬脑膜下血肿，突然失去知觉，尽管使用了FVIIa治疗，但是患者最终死亡。

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