慢性髓系白血病：停止TKI治疗的探索之路

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目前对于慢性髓系白血病（CML）而言，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和异常BCR-ABL酪氨酸激酶为基础的治疗方案使该类患者产生了持续性细胞遗传学和分子学缓解（MRs），改善了大多数患者的预后。然而，最近ELN和NCCN指南建议，并不是所有患者都能持续接受TKI治疗。终身治疗的弊端在于预期或意料之外的副作用、生活质量下降以及经济负担。本文描述了近来研究人员尝试中止CML治疗的相关研究数据。

相关资料报道，TKI应用到CML治疗之前，达到完全细胞遗传学缓解的患者可成功中止干扰素α（IFN-α）治疗。在这一时期，定量反转录（qRT）-PCR技术尚不可用或比较复杂，并且个体化检测的灵敏度尚未标准化。大多数患者停用了IFN-α，并且仍保持缓解。

来源于病例报道和小型试验的令人满意的结果促进了“停止治疗”研究的开展。在一项探讨性研究中，12名患者停用了伊马替尼，其中6名患者的完全分子学响应（CMR）至少持续了2年。中位随访18个月，50%的患者仍停止治疗，并且外周血中未检测到BCR-ABL转录本。中位随访7.5年，最新结果表明50%的患者仍未检测到BCR-ABL转录本。该研究验证了筛选出来的CML患者可停用伊马替尼。

多中心性停用伊马替尼（STIM）的研究表明，很大一部分患者可停用伊马替尼。该研究纳入了100例慢性期CML患者，并给予伊马替尼一线治疗。期中分析显示，12个月时分子无复发生存率为41%。该研究的最新结果显示，65个月时分子学复发累计发生率为61%。前6个月时的分子学复发率仅约10%。停用TKI并未损伤患者；大多数分子学复发发生于停用伊马替尼的前6个月内，并且再次给予伊马替尼治疗后仍可产生响应。

与STIM研究类似，CML8（TWISTER）研究也证实了这个结果。中位随访期为42个月。24个月时，稳定TFR比率估计为47.1%。大多数复发发生于停用伊马替尼后的6个月内，并且27个月后未再发生复发事件。

一项日本的回顾性调查鉴定出50名已停止伊马替尼至少6个月的患者，并分析了其中的43名患者。结果显示，19例患者可检测到分子学复发，伊马替尼停药后的分子学无复发生存率估计为47%。

尽管进行了密切地分子学监测，但TKI中止后的低水平残留病变未提示CML复发，并且也未排除保持无治疗的可能。为了证明这一概念，一项法国多中心观察性研究纳入了80名达CMR至少2年后中止伊马替尼治疗的CP-CML患者。与STIM 研究不同的是，阳性低水平PCR结果对应MR4.5的患者也被纳入该研究。中位随访期为中止TKI后31个月。29（36%）名患者在中止治疗后的中位4个月后，丧失了主要分子学响应（MMR）。12个月和24个月时的MMR丧失的累积发生率分别为35% （95% CI， 25–46%）和36%（95% CI， 24–48%）。31%的患者在停用伊马替尼治疗后，BCR-ABL转录水平在MMR阈值以下波动。36个月时，估计TFR率为37%，与STIM或TWISTER研究结果接近。该研究的主要结论是，中止TKI治疗后，MMR的丧失要比深分子学响应或CMR更适宜作为再治疗的触发点。

最近，ISAV（伊马替尼的中断和验证）研究数据已公布。研究人员随访了112例经伊马替尼治疗至少2年和至少18个月qRT-PCR未检测到转录的患者，中位随访期为21.6个月。结果显示，在36个月时，累积复发率为52%。

目前，STIM2研究正在进行。该研究纳入了最初只接受了伊马替尼单药治疗的CP-CML患者，并且停药标准同于STIM研究，即持续响应至少2年。对127名患者进行了初始分析，结果显示，24个月时的累积分子学复发率为46%。

截止目前，最大的研究是正在进行的EURO-SKI试验。该研究共纳入了800名患者。停药标准不如STIM研究严格：纳入研究前TKI治疗至少持续3年，并且允许在中止TKI之前的最近1年内，无PCR结果>0.01%（对应MR4）。零假设为6个月时的分子无复发生存率为 40%。该研究的期中分析结果证实了这个方法的可行性和实用性。至目前为止，经随访至少6个月的前200名符合条件的患者中，123名患者仍未发生分子学复发。因此，6个月时的分子学无复发生存率为61.5%（95% CI （54.4%； 68.3%）），与最初的零假设不符。

目前为止，中止二代TKI治疗以及首次无治疗期间发生分子学复发后再次中止TKI的数据有限。

在法国，研究人员开展了一项学术试验研究，旨在评估中止尼罗替尼或达沙替尼的可行性。初始分析结果显示，52名患者接受了为期至少12个月的随访，25名患者丧失了MMR；12个月时仍保持MMR的患者占59.6% （95% CI 46–73）。另外，这项研究也纳入了先前经一代TKI治疗失败的患者。

最近，日本DADI研究评估了中止达沙替尼治疗后TFR二线或以上治疗的疗效。中位随访20个月。在接受TFR治疗的63名患者中，30名患者维持了深分子学响应，33名患者发生了分子学复发；6个月和12个月时接受TFR的可能性分别为 49%和48%。所有分子学复发发生于停用达沙替尼后的7个月内，随后所有复发患者重新开始了达沙替尼和尼洛替尼治疗，并且所有患者在6个月内产生了深分子学响应。

另外，一些其它试验正在筹备患者（DASFREE； Bristol-Myers Squibb）或处于随访期（ENESTPath， ENESTFreedom， ENESTop， ENESTGoal； Novartis）。纳入时，经伊马替尼治疗后未达深MR的患者切换至尼罗替尼治疗（诱导期）。患者经罗替尼诱导治疗之后，进入了巩固治疗阶段（继续接受尼罗替尼治疗），并监测所需MR的维持情况。在ENESTFreedom和ENESTop中，经尼罗替尼治疗后达到MR的患者纳入时直接进入了巩固治疗阶段。在这三项研究中，所需MR必须维持在整个巩固治疗期（每3个月监测一次）的患者才有资格接受TFR治疗。TFR期间分子学复发的患者必须重新开始治疗。对每一项研究的TFR成功率进行评估。在DASFREE研究中，研究人员评估了经达沙替尼治疗至少2年达稳定深分子学响应后中止治疗的CML患者。DESTINY（剂量递减和停止伊马替尼、尼洛替尼或达沙替尼治疗）正在进行。稳定深MR的患者降低TFR剂量至标准剂量的一半，并持续治疗12个月。12个月末，仍保持稳定缓解的患者停止治疗。随访期为2年。所有这些研究的终点均为MMR丧失。

目前为止，只发布了一项探讨再次中止TFR的研究结果。再次CMR的16名患者在首次未成功停药后接受了至少1年的伊马替尼治疗。所有MR的患者中位随访期为2.5个月。结果显示，所有患者再次开始伊马替尼治疗后中位6个月内再次达到了CMR。4名患者未丧失MMR，并且中位随访32个月时仍未接受治疗。目前2项试验正处于计划阶段，旨在研究首次中止TKI失败的患者二次中止TKI的可行性，一个是二次停止治疗前应用尼罗替尼，二是达沙替尼。

医脉通编译自：The concept of treatment-free remission in chronic myeloid leukemia. Leukemia.2016

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