要点梳理│T系淋巴细胞白血病的诊断
急性淋巴细胞白血病（ALL） 是一组免疫表型高度异质性的淋巴系统恶性克隆性疾病，根据其免疫表型分为B细胞型、T细胞型及T/B混合型，其中急性T 淋巴细胞白血病（T-ALL）占成人ALL的25%，儿童ALL的15%，预后较B-ALL差。
T-ALL具有不同于B-ALL的独特的临床、免疫学、细胞遗传学和分子生物学特点。诊断应根据就诊时提供资料信息，结合形态学、免疫和细胞遗传学分析结果，进而选择最佳的治疗方案。
免疫表型分析是诊断T-ALL的重要手段，欧洲白血病免疫学分型协作组（EGIL）为T细胞免疫分型奠定了基础。
表1 T系ALL的免疫学分型（EGIL，1995）
WHO定义了T-ALL中的成淋巴细胞——TdT阳性，可变性表达CD1a，CD2，CD3， CD4， CD5， CD7和CD8。细胞质CD3和CD7通常为阳性。T-ALL可以根据胸腺内分化分为不同阶段，包括祖T细胞，前体T细胞，皮质T细胞和骨髓T细胞。这些亚型的免疫表型如表2。
表2 T-ALL各亚型的T细胞CD抗原表达
根据EGIL分类，诱导缓解达完全缓解率（CR）与免疫分型有较大的差异，pro /pre T-ALL的患者CR约56%，不成熟的T-ALL 患者CR为56%； 皮质/成熟的T-ALL 则达91%； pre-αβ的T-ALL患者达97%。根据患者是否表达CD13和/或CD33，欧洲白血病免疫学分型协作组将成人T-ALL分为MyAg+组或MyAg-组。MyAg-组CR为80%，而MyAg+组CR则为57%。
免疫分型不同的患者其总体生存率（OS）也存在差异。ALLⅫ/ECOG E2993研究发现，CD13+组的5年OS为35%，CD13-组为61%； CD1a+组的5年OS为64%，而CD1a-组约为39%； 表达在皮质、胸腺细胞阶段的CD1a，提示有良好的预后。预后分组参考Gökbuget等发表的危险度分组标准（表3）。
表3 成人T-ALL预后危险度分组
早期前T-ALL（ETP ALL）是起源于干细胞向T系分化起始阶段，TCR受体重排还没有发生的干性阶段的T-ALL免疫学亚型，在最新的WHO2016中被列为临时分类。
ETP ALL占所有儿童T-ALL患者的~15%，占所有成人T-ALL患者的35%，并且，诱导化疗后的最小残留病变（MRD）水平高，长期预后差。但UKALL 2003儿童和青年ALL试验数据显示，这类患者经现代方案治疗后，预后与儿童肿瘤组报道的结果相似，属中危。最近研究表明，ETP ALL常见三种信号通路基因突变，包括造血发育、RAS和（或）细胞因子受体/JAK-STAT信号转导以及组蛋白修饰信号通路等。另外，来自GRAALL研究组的数据表示，ETP ALL预后差很可能与HOXA表达有关。
ETP-ALL的流式诊断标准是表达cyCD3、CD7、CD34、HLA-DR，但不表达CD1a、CD4、CD8，CD5微弱或阴性，伴髓系标记表达（如CD13、CD33、CD117）。
细胞遗传学分析在B-ALL的诊断与治疗中极其重要，虽然近年来发现了越来越多的与T-ALL有关的遗传学异常，但目前应用到T-ALL诊断和治疗中的却很少。T-ALL发病机制极为复杂，为多环节多步骤的恶性转化过程，涉及了多种非随机性染色体易位、肿瘤基因和抑癌基因突变和异常表达，进而相互作用，影响细胞生长、增殖和分化。
表4 成人T-ALL的诊断检查（常规诊断和治疗的必检和基于当前研究的非必检）
基因表达分析发现，16%的T-ALL患者有T细胞白血病同源盒蛋白（ T-cell leukemia homeobox protein，TLX）1或TLX3易位，而基因编码LMO1LMO2易位则为2%。GRAALL03研究报道，高水平TLX1（ HOX11）的3年无病生存和3年的的总体生存率分别为54%和64%，而低水平的HOX11则分别为24%和36%。
信号通路异常与T-ALL 发生有较大的关系。Notch1 的表达失调与人类T-ALL 的发生密切相关，几乎所有的T-ALL都高表达Notch1。60%以上的成人T-ALL患者诊断时已发现了突变型Notch1基因。Cornej等研究发现，Notch1通路与磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路之间存在联系，Notch1能提高磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路的表达水平。
Espinosa等研究表明，Notch1能激活IκB的活性，上调核因子κB的活性，导致核因子κB异二聚体的形成，从而抑制细胞的凋亡。除了核因子κB通路，与Notch1 相互作用的通路还有磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路、Hedgehog 通路、Wnt通路等。
参考文献：
1. Management of adults with T-cell lymphoblastic leukemia.BLOOD,2 MARCH 2017
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3. Crosstalk between Notuh and AKT signaling during murine megak aryocyte lineage specification．Blood，2011，118( 5) : 1264-1273
4. Successful subtype oriented treatment strategies in adult T-All; results of 744 patients treated in three consecutive GMALL studies [abstract]. Blood.2009;114(22). Abstract 324.
5. Early T-cell precursor leukemia: a subtype of very high-risk acute lymphoblastic leukemia identifiedin two independant cohorts. Lancet Oncol. 2009;10(2):147-156.
6. 中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南（2016年版）
医脉通血液科
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