知识拓展——那些令人“伤心”的化疗药
导读
在血液肿瘤的化疗中，部分药物具有心脏毒性，主要表现为心脏节律改变、血压变化、缺血、心脏收缩或舒张功能异常等，严重者危及生命。
作者：爱花生
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抗肿瘤药物心脏毒性的定义，指具有下面的一项或多项表现，但不包含化疗／靶向药物使用早期发生的亚临床的心血管损伤：
➤ 左心室射血分数(LVEF)降低的心肌病，表现为整体功能降低或室间隔运动明显降低。
➤充血性心衰(CHF)相关的症状。
➤CHF相关的体征，如第3心音奔马律、心动过速，或两者都有。
➤LVEF较基线降低至少5％至绝对值<55％，伴随CHF的症状或体征；或LVEF降低至少10％ 至绝对值<55％，未伴有症状或体征。
具有心脏毒性的主要化疗药物
1
蒽环类药物
是最主要的致心脏毒性的化疗药物，包括阿霉素、柔红霉素、伊达比星、米托蒽醌等。其心脏毒性的产生机制可能主要与氧自由基的形成有关。
蒽环类药物的心脏毒性分为急性、慢性、迟发性3型。
急性心脏毒性：与蒽环类药物的剂量无关，可发生在初次治疗后，表现为短暂性心律失常和心电图改变，部分患者可能导致心包炎一心肌炎综合征甚至心力衰竭。急性心脏毒性的发生并不是使用蒽环类药物的禁忌证，也不预示慢性毒性的发生。
慢性心脏毒性：是临床最常见类型，常发生在治疗第1年内，主要表现为充血性心力衰竭和/或心肌病，超声心动图检查可见心脏扩大、左室射血分数( LVEF) 降低等。属于不可逆性改变。与药物剂量相关，在累积剂量达到最大值前停止用药可有效预防其发生。
迟发性心脏毒性：可于用药后数年乃至数十年发生，同样也呈剂量相关性，主要表现为心肌病、充血性心力衰竭和心律失常等。
2
靶向化疗药物：曲妥珠单抗
其发生机制主要因为抑制心肌细胞上人表皮生长因子受体-2的表达，从而导致肌原纤维受损并影响心肌纤维细胞的稳定性。主要表现为无症状性LVEF 下降及慢性心力衰竭。其导致的心脏毒性反应是可逆性的，但对既往有心血管事件危险因素或合并蒽环类药物化疗的患者其发生充血性心力衰竭的危险大大增加。
3
烷化剂
环磷酰胺：发生机制可能与谷胱甘肽氧化还原循环代谢产物毒害心肌细胞有关。其心脏毒性与剂量有关，大剂量应用时(>120 mg·kg )，可发生急性心脏毒性反应，表现为快速型心律失常、房室传导阻滞、非特异性T波或ST段异常等，严重者可出现充血性心力衰竭。与蒽环类药物联合或序贯使用时，二者产生的心脏毒性有相加作用。
异环磷酰胺：发生机制可能与药物代谢产物清除迟缓毒害心脏有关，亦呈剂量相关性。常见临床表现包括折返性或无脉性心动过速，心电图提示S T段及T波异常或 QRS波减少。
4
抗代谢类药物
如氟尿嘧啶，其可能的机制为导致冠状动脉痉挛，表现为症状性心绞痛，心电图呈现缺血性ST-T 动态改变。
5
抗微管药物
如紫杉醇，可影响心脏的自主节律及心脏传导，主要表现为无症状性心动过缓。
心脏毒性的监测指标
1
心肌肌钙蛋白T和I
当心肌细胞受损时，心肌肌钙蛋白T 和I 会快速释放入血，其血浆浓度能较早反映早期化疗药物的心脏毒性，可先于LVEF出现改变。
2
脑钠肽( BNP) 与N
末端脑钠肽前体( NT-proBNP) BNP与机体潜在的心功能失代偿及心脏收缩功能障碍有关，为判断心衰及其严重程度的客观指标。
ESMO在临床实践指南中指出: 为了有效降低心脏毒性的发生风险，建议在应用抗肿瘤药物化疗结束时、结束后12、24、36、72 h 和1 个月定期监测患者血清心肌肌钙蛋白变化，在化疗结束时和结束后72 h 定期监测患者血清BNP的变化。
3
心电图
为临床常规操作，可发现心律失常、ST-T 改变、QT 间期延长、QRS 低电压等表现。
4
超声心动图
可显示心脏的形态及功能，组织多普勒超声可更敏感地监测心脏收缩舒张功能。
化疗药物心脏毒性防治
1
限制药物剂量
常见蒽环类药物推荐最大累积剂量：
2014年至2016年期间，印度班加罗尔Manipal综合癌症中心为638例乳腺癌提供了治疗建议。 所有纳入的乳腺癌都为MMDT过去3年所收治，包括514例局部和124例转移患者。患者平均年龄为52岁，81％的病例表现为非转移性疾病。 在这些病例中，受体状态略有不同，更多HR阳性肿瘤患者（41％）和HER2 / neu阳性（29％）或三阴性（30％）肿瘤患者较少。
WFO在2016年分析了相同的病例及其临床信息，WFO和负责处理这些病例的医生不知道MMDT提出的治疗建议。2016年，该中心的多学科诊疗团队对所有未达成一致意见的病例进行了二次审查，以确定其建议是否会根据新的医学进展和指导方针改变。如果多学科诊疗团队的建议被WFO指定为“推荐”或“考虑”，则治疗建议一致。
2
改变给药方式
如小剂量多次或持续输注蒽环类药物可降低药物峰浓度，进而能降低心脏毒性的发生率。
3
使用脂质体药物
脂质体能够降低心脏毒性主要由于以下两个因素：①使药物在组织中的分布发生改变，尤其减少了心肌中的分布②缓慢释放，避免较高的血浆峰浓度。如阿霉素脂质体，增强了阿霉素对癌细胞的杀伤作用，同时也减少了阿霉素在正常组织内的蓄积，减轻不良反应。
4
使用具有防治作用的药物
右丙亚胺是目前唯一可以有效预防蒽环类药物所致心脏毒性的药物。其与不同蒽环类药物用量比例如下表：
其他保心药物如磷酸肌酸钠、左卡尼汀等，有一定的保心作用，但其对化疗药物心脏毒性的防治仍缺乏有力的循证医学证据。
在临床使用此类化疗药物时，要严格把握用量和指征，密切监测各项指标变化，以减少严重心脏损伤的发生。
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