初诊弥漫性大B细胞淋巴瘤的治疗进展
作者：春兰秋桂
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进展期初诊DLBCL患者的治疗
一线治疗新探索
多数（约70％）DLBCL患者起病时为进展期。既往研究显示，在传统化疗时代，8个周期的CHOP方案是DLBCL的一线标准治疗方案；抗CD20单克隆抗体的加入显著延长了初诊DLBCL患者的生存期，从而也奠定了R-CHOP方案的一线治疗金标准地位[1]。强化治疗方案如R-ACVBP（利妥昔单抗联合阿霉素、环磷酰胺、长春地辛、博来霉素和泼尼松）对比R-COHP方案，在年龄调整后的国际预后指数（aaIPI）评分为1的初诊DLBCL患者中具有生存优势。但是，伴随而来的毒性增加限制了该方案在临床上的广泛使用。加强化疗剂量（加或不加造血干细胞移植）或将R-CHOP周期之间的间隔缩短至14天，也未能使初诊DLBCL患者获益。
在一项涉及初诊DLBCL患者的随机临床研究中[2]，DA-EPOCH-R与R-CHOP相比，具有更大的毒性，且并未改善整个队列的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。值得注意的是，该临床研究针对中高危患者的代表性不足；事后分析结果显示，IPI评分为3-5分的初诊DLBCL患者使用DA-EPOCH-R可改善PFS，但并不改善患者的OS。现有研究表明，DA-EPOCH-R方案在双或三打击的高级别B细胞淋巴瘤患者和原发性纵隔大B细胞淋巴瘤患者中显示出令人鼓舞的疗效。
新型抗CD20单克隆抗体Obinutuzumab（奥妥珠单抗）在初诊DLBCL中的相关研究结果显示，与利妥昔单抗相比并无额外获益。另外，有研究表明[3]，与6个周期R-CHOP治疗相比，8个周期的治疗并未给患者带来额外的临床获益。因此，目前进展期初诊DLBCL的标准治疗为6个周期的R-CHOP（每3周为1个周期）方案治疗。
此外，免疫化学治疗后巩固放疗的价值尚未得到证实。在免疫化疗结束后，使用PET/CT评估疗效达到完全代谢缓解（CMR）的患者，无需放疗。在某些无疾病进展迹象，PET/CT评估显示有残留阳性病灶，并且病灶部位适合进行放疗的患者，可以考虑在免疫化疗结束后合并放疗。
基于R-CHOP的靶向治疗新探索
近年来，人们对DLBCL生物学异质性的深入研究，提示靶向药物可能仅能使部分亚组DLBCL患者获益，因此添加靶向药物之前应该对患者进行生物标志物的评估。目前已有几项大型随机临床试验评估了在R-CHOP基础上添加新药物的疗效及安全性。
一项研究结果显示，在R-CHOP的基础上添加蛋白酶体抑制剂硼替佐米不能使初诊DLBCL患者获益[4]。
在R-CHOP方案的基础上添加布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(BTKi)依布替尼的III期研究结果显示[5]，在非生发中心（non-GCB）亚型（通过免疫组化确定）DLBCL患者中，并不能改善意向治疗人群的临床结局；但亚组分析显示，在60岁以下的患者中R-CHOP联合伊布替尼具有生存获益。
一项随机的II期临床试验[6]，评估了R-CHOP基础上添加来那度胺（R2-CHOP）在初诊DLBCL患者中的疗效，结果显示可改善患者的PFS和OS。但是，在针对活化B细胞样（ABC）亚型（通过基因表达谱确定）DLBCL患者的III期临床试验结果显示，R2-CHOP较R-CHOP而言，并不能使患者获益[7]。
另外，几项III期临床试验，旨在评估在R-CHOP治疗后新药维持治疗是否能使初诊DLBCL获益；研究的药物包括利妥昔单抗、Enzastaurin、依维莫司或来那度胺等，结果显示均未改善患者的生存情况[1]。但是，在临床研究具有众多局限性的背景下，应谨慎解释近期临床试验中的阴性结果。为了使新药临床试验成功的可能性最大化，未来的试验需要更具有针对性的设计。
因此，目前在临床试验之外，无论初诊DLBCL患者的免疫组化分型和分子亚型如何，R-CHOP仍然是初诊DLBCL的标准治疗。
局限期DLBCL患者的治疗进展
局限期DLBCL患者约占初诊DLBCL患者的30％，通常定义为非大包块且无全身症状的I或II期患者。局限期患者通常具有良好的临床结局。在利妥昔单抗应用之前，局限期初诊DLBCL患者的标准治疗包括3个周期的CHOP和受累野放疗（ISRT）；因为与8个周期的CHOP相比，前者提高了患者的OS率[8]。但是，随着更长时间的随访，由于晚期复发以及与放疗有关的第二恶性肿瘤的发生，3个周期的CHOP联合ISRT治疗模式的生存优势逐渐丧失。总体而言，对于局限期初诊DLBCL患者，其5年OS率为85％-95％；近期临床研究侧重点为限制化疗的周期数或省略放疗，以减低患者的远期副反应。
一项随机临床试验结果已证实[9]，对于≤60岁且东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1分，以及乳酸脱氢酶水平正常的初诊局限期非大包块DLBCL患者，单独使用4个周期的R-CHOP治疗即可，不需要额外的放疗和更多周期的治疗。在一项III期临床试验中[10]，在初诊局限期DLBCL患者中，4个周期R-CHOP后PET/CT评估达到完全代谢缓解（CMR）的患者，并不能从放疗中获益。一项II期临床试验结果显示[11]，初诊局限期DLBCL患者仅经过3个周期的R-CHOP治疗，使用PET/CT评估即可达到CMR。
对于中期PET/CT评估为阳性或分期调整IPI评分较高或具有高风险生物学特征的局限期患者，近期的临床试验中几乎未涉及，因此目前并无合适的治疗手段。
无法耐受标准疗法初诊DLBCL患者的治疗进展
初诊DLBCL患者中，大约有20％-25％的患者无法耐受标准一线治疗（如R-CHOP），主要原因为高龄及合并症。对于基线时体能状态良好的患者，若其功能状态差的原因是淋巴瘤本病，仍可考虑使用标准治疗。对老年患者提前进行全面的评估或功能测试，可能有助于确定该类患者需要采用的最佳诱导治疗方案。
对于无法耐受标准疗法的初诊DLBCL患者，推荐使用降低剂量的R-CHOP，例如R-mini-CHOP。另外，治疗前短期的糖皮质激素加或不加长春新碱，可能会改善与治疗有关的副作用。对于存在蒽环类药物禁忌症的初诊DLBCL患者，使用吉西他滨或依托泊苷替代，可能会获得令人满意的疗效[12-13]。
DLBCL患者中枢神经系统（CNS）预防现状
DLBCL患者中枢神经系统（CNS）复发的发生率为3％-5％；且发生CNS复发的患者预后极差，中位OS不到6个月。另外，DLBCL患者的CNS复发通常发生在一线治疗结束后的早期，提示在诊断时可能存在隐匿性CNS受累。CNS-IPI风险模型[14]包括五个IPI风险因素以及是否存在肾或肾上腺受累，将患者分为不同的风险类别，CNS复发的高风险组患者的占比为12%，该组患者发生CNS复发的风险为10％-12％。另外，其他因素也可能会增加DLBCL患者CNS复发的风险，包括ABC亚型、MYC和BCL2的双重表达、以及诊断时存在睾丸受累等。在初诊DLBCL患者中，使用能透过血脑屏障的药物进行全身性的CNS预防，其作用目前仍存在争议；另外，鞘内化疗预防CNS的作用同样存在争议。
参考文献
1. Laurie H. Sehn, and Gilles Salles. Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med 2021;384:842-58.
2. Bartlett NL, Wilson WH, Jung S-H,et al. Dose-adjusted EPOCH-R compared with R-CHOP as frontline therapy for diffuse large B-cell lymphoma: clinical outcomes of the phase III Intergroup Trial Alliance/CALGB 50303. J Clin Oncol 2019;37:1790-9.
3. Pfreundschuh M, Schubert J, Ziepert M,et al. Six versus eight cycles of bi-weekly CHOP-14 with or without rituximab in elderly patients with aggressive CD20+ B-cell lymphomas: a randomised controlled trial (RICOVER-60). Lancet Oncol2008;9:105-16.
4. Davies A, Cummin TE, Barrans S, et al.Gene-expression profiling of bortezomib added to standard chemoimmunotherapy for diffuse large B-cell lymphoma (REMoDL-B): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2019;20:649-62.
5. Younes A, Sehn LH, Johnson P, et al. Randomized phase III trial of ibrutinib and rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone in non-germinal center B-cell diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol 2019;37:1285-95.
6. Nowakowski GS, Hong F, Scott DW,et al. Addition of lenalidomide to R-CHOP improves outcomes in newly diagnosed diffuse large B-cell lymphoma in a randomized phase II US Intergroup study ECOG-ACRIN E1412. J Clin Oncol 2021 February 8 (Epub ahead of print).
7. Nowakowski GS, Chiappella A, Gascoyne R, et al. ROBUST: a phase III study of lenalidomide plus R-CHOP versus placebo plus R-CHOP in previously untreated patients with ABC-type diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol (in press).
8. Miller TP, Dahlberg S, Cassady JR,et al. Chemotherapy alone compared with chemotherapy plus radiotherapy for localized intermediate- and high-grade nonHodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 1998;339:21-6.
9. Poeschel V, Held G, Ziepert M, et al.Four versus six cycles of CHOP chemotherapy in combination with six applications of rituximab in patients with aggressive B-cell lymphoma with favourable prognosis (FLYER): a randomised, phase 3,non-inferiority trial. Lancet 2019;394:2271-81.
10. Lamy T, Damaj G, Soubeyran P, et al.R-CHOP 14 with or without radiotherapy in nonbulky limited-stage diffuse large B-cell lymphoma. Blood 2018;131:174-81.
11. Persky DO, Li H, Stephens DM, et al.Positron emission tomography-directed therapy for patients with limited-stage diffuse large B-cell lymphoma: results of Intergroup National Clinical Trials Network Study S1001. J Clin Oncol 2020;38:3003-11.
12. Fields PA, Townsend W, Webb A, et al. De novo treatment of diffuse large B-cell lymphoma with rituximab, cyclophosphamide, vincristine, gemcitabine, and prednisolone in patients with cardiac comorbidity: a United Kingdom National Cancer Research Institute trial. J Clin Oncol 2014;32:282-7.
13. Moccia AA, Schaff K, Freeman C, et al. Long-term outcomes of R-CEOP show curative potential in patients with DLBCL and a contraindication to anthracyclines.Blood Adv (in press).
14. Schmitz N, Zeynalova S, Nickelsen M,et al. CNS International Prognostic Index:a risk model for CNS relapse in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP. J Clin Oncol 2016;34:3150-6.
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