一文了解多发性骨髓瘤的维持治疗
作者：洲清河
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多发性骨髓瘤是血液系统第二常见的恶性肿瘤，多发于老年，主要临床表现为贫血、肾功能损害、骨破坏、高钙血症。虽然现在很多新药的应用明显延长了患者的总体生存期，但多发性骨髓瘤仍然不可治愈，大多数患者会经历复发耐药最终难治性复发的历程（如图1），为了尽可能延长平台期，维持治疗的选择显得尤为重要。
维持治疗的选择与患者的预后危险分层密切相关，患者病情稳定或缓解后可根据不同的预后分层选择不同药物进行维持治疗。目前国内外指南推荐来那度胺、硼替佐米、伊沙佐米作为维持治疗，部分患者根据危险分层也可选择沙利度胺或者一些新药进行维持治疗。
修订的国际分期系统（R-ISS）是目前比较受认可的多发性骨髓瘤预后分期系统，根据β2微球蛋白、白蛋白和乳酸脱氢酶水平，再结合细胞遗传学风险，将患者分为三期。而最新的mSMART危险分层标准根据细胞遗传学将多发性骨髓瘤更明确地分为标危组和高危组，并提出了双打击及三打击骨髓瘤的概念，为维持治疗的选择提供了更好的理论依据。
NCCN指南和中国多发性骨髓瘤诊治指南[1-2]推荐首选来那度胺进行维持治疗，也可选择硼替佐米、伊沙佐米。但基于我国特殊的国情，沙利度胺也可以作为维持治疗选择之一。
沙利度胺是第一代免疫调节剂，常规推荐剂量为100mg,QN,对于标危患者，经济条件受限的患者可以选择沙利度胺，但沙利度胺无法克服高危患者的不良预后，且毒性较大，大多数患者因不能耐受而停药。
从患者的依从性及疗效、安全性方面来看，免疫调节剂来那度胺可能是维持治疗的最佳选择。最新的研究结果显示，针对处于疾病早期或晚期的患者，肾功能好或不好的患者，伴或不伴高危细胞遗传学的患者，选择来那度胺维持治疗皆能获益；来那度胺维持治疗可能改善伴有高危细胞遗传学异常患者的预后，但是在来那度胺用药过程中，很多患者由于血细胞减少而无法耐受，因此需要对患者进行血常规、D2聚体等指标的定期检测。
硼替佐米和伊沙佐米是蛋白酶体抑制剂，主要作用于核转录因子途径而发挥作用。既往研究结果显示，蛋白酶体抑制剂能克服高危细胞遗传学异常患者的不良预后。硼替佐米作为第一代蛋白酶体抑制剂，在多发性骨髓瘤的诱导治疗和维持治疗中具有不可撼动的地位。而伊沙佐米作为唯一可口服的蛋白酶体抑制剂，患者服用较方便，且安全性良好，在2020年NCCN指南中被列为自体造血干细胞移植后维持治疗的一类推荐新选择。
对于高危及复发难治的患者，应考虑两种不同作用机制的药物长期持续治疗。针对伴有高危细胞遗传学的患者，来那度胺作为基础药物联合蛋白酶体抑制剂可能能够改善或克服高危细胞遗传学带来的不良预后，而卡非佐米、泊马度胺、CD38单抗等新药未来有望成为维持治疗的新选择。
总体来看，维持治疗的选择要综合多种因素进行个体化治疗，不能盲目追求药物的有效性，还要考虑患者是否能够耐受药物的毒副作用，以及药物对患者生活质量的影响、患者的依从性、经济条件等因素。
参考文献：
1. 中国医师协会血液科医师分会, 中华医学会血液学分会, 中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会. 中国多发性骨髓瘤诊治指南(2020年修订)[J]. 中华内科杂志 2020年59卷5期, 341-346页, MEDLINE ISTIC PKU CSCD CA, 2021.
2. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Multiple Myeloma(Version 4.2020)
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