从罗沙司他全球III期临床安全性数据，谈如何看待1.3非劣效值意义

2019年5月9日，FibroGen和阿斯利康分别在官网发布消息，公布了罗沙司他全球多个III期临床试验心血管安全性的汇总分析（pooled analysis，又称整合式分析）的积极结果。

但是这个积极结果公布后，FibroGen的股价反而下跌了不少，很大程度上是因为此前部分投资人对该结果预期较高，但此次公布的结果似乎存在不确定性。目前，FibroGen正就该结果与美国药品管理局（FDA）进行沟通，尚待进一步公布进展。

罗沙司他是FibroGen优先为中国患者打造的一款first in class新药，领先其他国家率先在中国上市，备受行业关注。国家药品监督管理局（NMPA）能够领先欧美做出批准，就说明罗沙司他的临床风险-获益是可以接受的，那么我们该如何看待罗沙司他此次的心血管安全性结果？罗沙司他在欧美获批上市的前景如何，能否如期获批？我们今天基于pooled analysis的结果再进一步深入分析一下。

为了方便大家理解后面的信息，需要先解释一下FibroGen此次为了评估罗沙司他心血管安全性而采用的两个主要终点：1）MACE，是指全因死亡、卒中和心肌梗死事件的复合终点，是FDA认可的关键心血管安全性终点之一。2）MACE+，是指全因死亡、卒中、心肌梗死事件以及因心衰或者不稳定心绞痛需要住院的复合终点，是欧洲药品管理局（EMA）比较认可的首要安全性终点。

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罗沙司他的心血管安全性结果

FibroGen官网此次发布的新闻，提供了罗沙司他在3类慢性肾性贫血患者中的心血管安全性分析简要结果。具体如下：

• 透析依赖性慢性肾病患者（DD-CKD患者）：汇总分析了约4000例DD-CKD患者的数据，首次发生MACE+的相对风险的95% CI（置信区间）的上限小于预先设定的非劣效性界限。据此认为，罗沙司他与阿法依泊汀的MACE风险在这类患者群体中没有临床意义上的差异。

• 新发透析事件慢性肾病患者（ID-CKD患者）：汇总分析了1500多例ID-CKD患者（DD-CKD患者的亚组）的数据。在首次出现MACE+事件这一指标上，罗沙司他优于阿法依泊汀。在MACE安全性方面，罗沙司他相比阿法依泊汀具有降低MACE心血管风险的趋势。

• 非透析依赖性慢性肾病患者（NDD-CKD患者）：汇总分析了约4300例NDD-CKD患者的数据，基于95% CI的上限小于预先设定的非劣效性界限，认为罗沙司他与安慰剂相比在首次发生MACE+方面的安全性为非劣效性。罗沙司他与安慰剂在MACE风险方面没有临床意义差异。MACE和MACE+安全性分析结果显示，使用ITT分析表明罗沙司他与安慰剂相当。

上面这些信息初一看确实有些晦涩，非行业人士很难理解这些安全性结果的定性表述对于这个first in class新药在欧美上市前景的意义。FibroGen官网新闻稿中还特别指出：上述心血管安全性分析采用的是1.3的非劣效界值。这句话更是容易被大家忽略，但背后的信息量其实是很大的。

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何为1.3非劣效界值

如果是熟悉糖尿病新药研发和心血管安全性评估的朋友，对这句话应该不会感到陌生。文迪雅事件后，FDA对糖尿病新药心血管安全性的要求正是采用“1.3的非劣效界值”。

2007年NEJM的一篇荟萃分析（meta analysis）文章指出罗格列酮会增加心血管风险，随后2008年FDA发布指南要求所有糖尿病药物开展心血管安全性临床试验。FDA指南对评估糖尿病药物的心血管安全性中，推荐分以下三种情形（申请上市前，此外要求荟萃分析报告囊括充足的详细资料）：

1）II/III期临床试验与对照组的安全性事件整合分析（荟萃分析），比较试验组相对风险（risk ratio）的95%双侧置信区间上限小于1.8。如果大于1.5又小于1.8，则在提交上市前需要增加一个大型临床试验。

2）如果上市申请前的临床数据显示，试验组增加相对风险的95%双侧置信区间上限大于1.3小于1.8，则需要上市后心血管安全性临床研究，要求相对风险的95%双侧置信区间上限小于1.3。

3）如果上市申请前的临床数据显示，试验组相对风险的95%双侧置信区间上限小于1.3且总体效益风险比支持批准，则可能不需要上市后心血管安全性临床研究。

来源：Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee Meeting October24-25, 2018. Introductory Remarks.

总体来说，就是要求在新药上市前证明其心血管风险小于1.8（亦即排除大于1.8），上市后心血管风险小于1.3（亦即排除大于1.3）。

2008年之后，有的糖尿病新药在获批之前就已经启动了心血管安全性试验（如恩格列净），有的在获批之前并未启动心血管安全性试验（如利拉鲁肽）。以第一个降低心血管风险的糖尿病新药恩格列净为例，其上市前的大型心血管安全性试验EMPA-REG研究的中期分析不符合上限小于1.3的要求（HR 0.74，95%CI：0.4-1.4），因此上市后继续进行心血管安全研究，最终结果是MACE/MACE+安全性相对风险95%上限达到非劣效性（小于1.3），MACE还是优效。

其他药物的心血管安全性，如COX-2抑制剂，也是采用1.3的安全性非劣效界值。COX-2抑制剂（特别是万洛）的心血管安全性也曾闹得沸沸扬扬，后来辉瑞在FDA的要求下开展了塞来昔布的2.4万例患者的大型心血管安全性试验（PRECISION研究）,最终证明了塞来昔布的心血管安全性，PRECISION临床中使用的就是1.3的安全性非劣效界值。

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罗沙司他全球上市前景如何？

绕远了，我们回到如何看待罗沙司他全球心血管安全性pooled analysis结果这个话题上。

第一、慢性肾病贫血会加剧患者肾功能减退，增加患者心血管事件与死亡风险（此类贫血引起的并发症最主要是心力衰竭，或者突然间脑血供应不足-脑卒中）。对于刚开始不稳定透析的CKD患者（ID-CKD患者），罗沙司他的MACE+风险优于标准疗法阿法依泊汀，MACE趋向优于阿法依泊汀。也就是说，罗沙司他可以降低新发ID-CKD患者的心血管风险。

第二、罗沙司他治疗DD-CKD患者和NDD-CKD患者的MACE+安全性都小于糖尿病药物心血管安全的1.3非劣效界值，此方面的心血管安全性，按FDA以往的要求没有问题。如果换做支持证据足的糖尿病药物，可能都不需要上市后心血管安全性研究。

第三、DD-CKD患者和NDD-CKD患者的MACE安全性于标准疗法相比无临床意义的差异，投资人唯一的忧虑可能来源于此。

FDA批准的糖尿病药物中，心血管安全性终点有的使用MACE（索马鲁肽），有的使用MACE+(ertugliflozin，埃格列净)，有的同时使用MACE/MACE+（恩格列净、阿必鲁泰），其实使用哪个无所谓，关键是看心血管风险的安全性。

这里我们还需要正确理解差异的“临床意义”与“统计学意义”，这是完全不同的两个概念。统计学有意义的差异，不一定是临床有意义的差异，反过来也是如此。临床意义上的差异和统计学意义上的差异在作为安全性评估依据时，有这么几种情况：

1）如果差异在临床上和统计学上都有意义，那就没有话好说了，需要增加风险提示，可能还要额外增加临床试验；2）如果差异只是临床意义上而不是统计学意义的，校验效能不足，那就可能要通过加大样本量等方式提交检验效能，开展新的临床试验，这是一件悲伤的事情；3）情况还算好的就是有统计学意义上的差异，但是无临床意义的差异了。4）最好的结果是既无统计学意义的差异，也无临床意义的差异。

从FibroGen官网新闻措辞上看，DD-CKD患者和NDD-CKD患者的MACE安全性无临床意义的差异。最坏的情况可能就是MACE的统计学p值稍微小于0.05，而MACE风险没有临床意义的差异，当然还要看诸如OR值、RR值、HR值、95%CI等。虽然没有公布具体数据，但心血管安全性应该没有什么问题。慢性肾病患者的主要心血管风险是心衰，罗沙司他很可能是在降低心衰和心绞痛风险方面更好一些，受此驱动MACE+略微比MACE好些。由于没有具体数据，凭推测做以下图例，仅供参考。

FibroGen目前公布的罗沙司他pooled analysis分析结果其实是积极的，心血管安全性应该不会成为其获批上市的障碍，获得欧美批准上市的概率非常大，推测药品标签可能会有3种情形：一种是无风险提示，一种是有风险提示，最坏的第3种结果是提示风险同时要求企业开展上市后研究。当然最终结果如何，我们还是要看FibroGen进一步公开的安全性数据以及欧美监管机构的批准决定。

综合现有公开信息来看，罗沙司他在心血管安全性上非劣效，甚至有部分人群比标准疗法阿法依泊汀优效，在减缓eGFR（肾恶化） 、治疗贫血方面则显示优效，再加上口服给药（相对于EPO的注射）、无需静脉注射补铁、不明显升高红细胞生成素水平（避免EPO类产品的不良反应）方面的优势，罗沙司他对于慢性肾病贫血患者总体来说是一个难得的好药。

最后做一点延伸，安全性评的统计方法是采用pooled analysis还是meta analysis？其实两种方法各有优劣。经常看FDA医学审评报告或者统计方面审评报告的同学，应该知道这两种统计学方法都有用于药物安全性分析上市申请的案例，比如礼来的JAK抑制剂Baricitinib就是使用pool ed analysis结果，虽然发现无MACE风险，但发现其增加血栓风险，所以最终只批准了2mg规格。对pooled analysis感兴趣的同学可以看看诺华公司研究人员写的资料，见文末参考资料[4]。

参考资料

[1] FibroGen Announces Positive Topline Results from Pooled Safety Analyses of Roxadustat Global Phase 3 Program：http://phx.corporate-ir.net/phoenix.zhtml?c=253783&p=irol-newsArticle&ID=2398154

[2] Guidancefor Industry Diabetes Mellitus — Evaluating Cardiovascular Risk in NewAntidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes：https://www.fda.gov/media/71297/download

[3] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1611593

[4] Poolingclinical data：keypoints and pitfalls：https://lexjansen.com/phuse/2012/dh/DH01.pdf

[5] FDA相关药物的医学审评报告