拯救数千万生命的药物，居然是在偶然中发现的！ | 医本好书
作者：史蒂夫·帕克
本文内容改编于中信出版新思文化《新思文库·DK医学史：从巫术、针灸到基因编辑》，授权医脉通独家发布，未经授权请勿转载。
作 者 简 介
史蒂夫·帕克（Steve Parker），英国科普作家、编辑和咨询顾问，专注于科普通识和生命科学创作。他也是伦敦动物学会资深会员。他参与创作250多本书籍，涉及人体、医学和药物，曾获得2014年英国医学协会颁发的公众理解科学促进奖。
从荒诞到科学5000年的人类医学发展史
大多数医学发现是科学家和医生团队勤奋和详尽研究的成果。然而，医学史上最重大的突破之一，是偶然发生的。
1928年，苏格兰医学研究员亚历山大·弗莱明结束假期回到他异常寒冷、凌乱的实验室，并注意到了一块霉菌的奇怪作用。他在无意中偶然发现了第一种抗生素——青霉素，这种药物将会拯救数千万的生命，直至今日。
但它直到40年代才开始被广泛使用。为什么会有这么长的时间间隔？
人们对霉菌杀菌特性的认识，有一段悠久的历史。
几百年来，医学专家认为渗出脓汁和排出污秽，意味着身体排出有害物质。同样，几百年来，偏方推荐使用发霉的面包、蛋糕或水果来治疗化脓的伤口。许多这样的轶事可能归功于存在于土壤和许多其他地方的微小、不起眼的真菌——青霉属霉菌（Penicillium）——的抗菌作用。
在正规医学中，只有约翰·廷德尔（John Tyndall）、路易·巴斯德、约瑟夫·李斯特以及其他人零星地记录到：霉菌阻止了细菌感染实验室的样本，并破坏了他们试图培养的细菌培养物。
1896~1897年，年轻的法国医生埃内斯特·迪歇纳（Ernest Duchesne）甚至发现，注射青霉属霉菌似乎消除了实验室动物的细菌感染性伤寒。然而，他没能建立明确的相关性，所以法国医疗机构根本就没注意到，而且迪歇纳随后就被送去服兵役了。
术语“抗生素”（antibiotic）——意思是“对抗生命”，出现于1942年，美国微生物学家赛尔曼·瓦克斯曼（Selman Waksman）首先使用了这个名字，它通常用来指对抗细菌的药剂。
虽然许多物质能杀死细菌，如热焦油和强酸，但抗生素这个词经常指由其他生物——通常是另一种微生物产生的物质。与之类似的“抗菌剂”（antibacterial）一词通常用来指不是由生物过程产生的物质，包括磺胺类药物，它们在30年代开启了医学的新纪元。
它们不是抗生素，因为它们是在实验室合成的，但它们是抗菌剂——一类能杀死或抑制微生物的物质。
市场上第一类磺胺类药物是百浪多息（Prontosil），随后，在“二战”前出现了许多类似的抗菌药物。1939年，“因发现百浪多息的抗菌作用”，德国细菌学家格哈德·多马克（Gerhard Domagk）被授予诺贝尔生理或医学奖——六年后，弗莱明和他的团队因首创青霉素获得了同样的奖项。
亚历山大·弗莱明在苏格兰艾尔郡的一个农民家庭长大，并就读于当地的基尔马诺克学院（Kilmarnock Academy）。13岁时，他搬到伦敦和他的哥哥汤姆同住。
亚力克（弗莱明的昵称）在一家船舶公司工作，直到四年后他从一个叔叔那里继承了一小笔钱，然后他决定跟随汤姆学习医学。
1906年，在伦敦西部的圣玛丽医学院（St. Mary’ s Hospital Medical School），他以优异的成绩取得了医生资格。“一战”之前，弗莱明就在圣玛丽工作。
第一次世界大战期间，弗莱明加入皇家军队医疗团，工作地点在法国布洛涅的军队医院，他被许多士兵因伤口感染而死亡所震惊。杀菌剂的效果很有限，因为它们渗透得不够深，并且弗莱明确信，实际上它们会损害（消灭细菌的）血细胞。
战争结束后，弗莱明回到他在圣玛丽学院的研究岗位。在他的导师——杰出的细菌学家和免疫学家阿尔姆罗思·赖特（Almroth Wright）的鼓励下，弗莱明开始研究杀菌药物。
在1922到1923年间，他发现了一种天然物质，称之为溶菌酶；这种酶存在于唾液、泪水、黏液和蛋清中，具有抗菌的作用。然而，它的作用是有限的，而且很难提纯和浓缩。
1928年9月3日，星期一，弗莱明和家人从萨福克郡的住所度假归来。回到工作中，他开始整理他的实验室——弗莱明这个人不爱整洁。
他一直在研究葡萄球菌（Staphylococcus），这种有害的细菌会引起脓肿、生疖、呼吸道感染和食物中毒。在他的实验室里，等待清洗的试管、烧瓶和培养皿搁置成堆。
对接下来发生之事的准确描述各不相同，但当弗莱明和同事与前研究助理默文·普莱斯（Mervyn Price）聊天时，他注意到一个古怪的现象：其中一个应该生长细菌菌落的平皿中，却有一块霉菌菌落，周围没有生长细菌。
显然，霉菌阻止了细菌的生长。霉菌是如何落到平皿中的还不清楚。微小的真菌孢子几乎到处漂浮，但实验室的窗户是固定关闭的。
出于好奇，弗莱明保留了这个平皿，采集样本并培养它们，这是个转折点。
一位来自真菌小组的同事，查尔斯·拉·图什（Charles La Touche）鉴定出这种霉菌是青霉菌属的一种，并暂时称之为红色青霉（P. Rubrum）。
实际上，作为研究哮喘项目的一部分，拉·图什也培养霉菌，包括青霉菌，而孢子可能从他的实验室飘出来。弗莱明开始通过一系列标准的实验，来测试他的发现。他将真菌的提取物提纯成浓缩液，他一开始称之为“霉菌汁”，后来称之为青霉素。
20世纪50年代 青霉素
1929年，在他的报告“青霉菌属培养物的抗菌功能，及其在分离溶血性流感杆菌（B. influenzae）中的作用”中，总结了他的一些初步结果，发表在《英国实验病理学杂志》（British Journal of Experimental Pathology）。
青霉素能杀死或抑制许多细菌的生长，包括葡萄球菌和链球菌（Streptococcus），它们会引起从喉咙痛到肺炎等多种疾病。这些都是革兰氏阳性细菌——它们对一种名为革兰氏染色剂的染料发生反应，能使之变为深蓝色或紫色。
大多数对人类有害的细菌是革兰氏阳性的，但也有一些是革兰氏阴性的——它们在革兰氏染色反应时变为粉红色或红色。
青霉素似乎对革兰氏阴性细菌基本无效。后来的研究表明，青霉素的作用原理是破坏革兰氏阳性细菌合成细胞壁的过程，所以，随着每个细菌生长和分裂，它变弱的细胞壁会破裂，使内容物溢出。而革兰氏阴性细菌的细胞壁有额外一层外膜，使青霉素无法穿透。
弗莱明最初认为自己发现了一种特效药，但这种希望逐渐消失了。进一步研究表明，青霉素不论对人还是动物都是无毒的，这很好。
然而，它不会长时间留在体内，而是会迅速随尿液排出；它很难获取和提纯，而且它在储存中容易变质，而不是保持稳定。此外，霉菌并不总是总能产生所需的抗菌物质。
弗莱明不知道，青霉菌只在不利条件下产生青霉素，作为一种压制可能争夺同样的食物来源的细菌的生存技巧。
一年后，弗莱明的研究助手罗纳德·黑尔（Ronald Hare）证明，1928年8月，在弗莱明度假时，一阵寒流使青霉菌感到了“生存压力”，产生了弗莱明所观察到的抗菌效果。
虽然结果不全是弗莱明所希望的那样，但他仍认为青霉素可以作为一种有用的抗菌剂，并将其作为一种有用的实验室“工具”保留在圣玛丽医学院许多年。因为它能抑制一些细菌，但不能抑制其他的，这对于纯化研究中的细菌培养物和疫苗很有帮助。
在其他地方，1930年，弗莱明以前的学生塞西尔·潘恩（Cecil Paine）在谢菲尔德皇家医院用青霉素治疗眼部感染获得了一些成功，但没有报告他的结果。
与此同时，弗莱明开始研究其他领域，包括磺胺类药。正如后来他在1940年承认的，他“已经忘记了（青霉素）很多年”。
1939年，故事在牛津大学继续，霍华德 · 弗洛里（Howard Florey）是牛津大学林肯学院的病理学教授。来自澳大利亚的弗洛里于1921年迁居英格兰，1935年获得了在牛津大学的职位。
恩斯特·鲍里斯·钱恩（Ernst Boris Chain）也在那里研究病理学。这名出生于柏林犹太家庭的化学研究生在1933年纳粹崛起后移居英国。
1938年，钱恩承担了一个项目，目标是找出抗菌物质是怎样工作的。和弗洛里一起，他读到了弗莱明的工作成果，并选择将青霉素作为研究对象。
牛津大学团队的第三个重要成员是生物化学家诺曼·希特利（Norman Heatley），一名拥有实验室设备使用能力和技巧的助理研究员。和弗莱明一样，钱恩和弗洛里发现青霉素难以分离提纯，尽管它前景美好，但产量很少。
因“二战”开始且英国资金匮乏，所以该研究团队向美国洛克菲勒基金会请求资助。在其支持下，1940年中，他们制造了足够多的青霉素来对小鼠进行实验。结果，四只注射了青霉素的小鼠没有死于致命剂量的链球菌，然而四只未经注射的小鼠一夜之间全部死亡。
研究小组开始标准化剂量强度，并用各种设备——奶桶、瓶子、橡胶制品和玻璃试管——培养霉菌。
1941年2月，科学家们实施了第一次人类青霉素实验，对象是43岁的警察阿尔伯特·亚历山大（Albert Alexander）。
病人的一道受感染的划痕产生了可怕的脓肿，影响了他的脸和肺—因为抗生素，这种类型的感染在现在已经很罕见了。注射青霉素让他走上了康复之路，但是在他完全治愈之前，供应的青霉素用完了，导致了他的死亡。然而，接下的五位病人有四位康复了。
这些结果发表在《柳叶刀》上之后，隶属于美国农业部的北方地区研究实验室（NRRL，位于伊利诺伊州皮奥里亚）开始支持这项研究，很多制药公司也表现出兴趣。
寻找高产青霉素菌株的工作开始了，人们尤其是美国军方，将来自世界各地的水果和土壤样本送往皮奥里亚。
1943 年，一位皮奥里亚的家庭主妇提供了一块产生了大量青霉菌的发霉香瓜。实验人员对样品进行紫外线照射，促使基因突变以进一步增加产量。人们也找到了霉菌培养的改进方法，美国和英国的公司很快就开始工业化生产青霉素。
更多的供应和战场上强烈的需求催生了更多的临床试验；在1944年，给诺曼底登陆的部队供应青霉素大幅减少了因伤口感染的死亡人数。随后军队和平民更广泛地使用青霉素。
第二次世界大战时期的海报
战争结束时，药厂每个月都能生产足够的青霉素来治疗数以万计的病人。弗莱明、弗洛里和钱恩因其研究，共同获得了1945年的诺贝尔生理学或医学奖，并且弗莱明和弗洛里都受封为爵士。
谦虚的弗莱明坚称：“不是我发明了青霉素，而是大自然发明了青霉素。我只是偶然发现了它。”
抗生素的故事还没有结束，其目前的结局也并非十全十美。虽然世界各地仍然在使用青霉素和其后开发的药物，但因为它们被不恰当地用于治疗病毒而非细菌引起的疾病，以及病人未能完成疗程（而中途弃药），所以它们的效力已经逐渐削弱。
现在，全球每年有150,000人死于多重抗药性结核病和耐抗生素细菌性疾病，如院内感染 MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌），这造成了严重的健康问题。
内 容 简 介
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