近日，美国纽约大学朗格尼健康中心实施了一台特殊的肾移植手术：医生成功将猪的肾脏移植到人体，且未立即出现排异反应。路透社20日报道称，接受这台手术的患者为脑死亡病人，在其身体出现肾衰竭迹象后，家属才同意参与这项猪肾移植试验。医生没有直接将猪的肾脏放入患者体内，而是将其连接到患者的大腿血管上，这样可以方便研究人员观察患者的情况。手术完成后，移植的肾脏立即开始正常工作，随后3天里均未发生排异现象，病人体内的一些指标也降至正常水平。该消息一出便获得了极大的关注度，各大媒体集中报道，将这次手术称为医学的“重大突破”，为成千上万器官移植患者带来了新的希望。但与此同时有业内人士提出了质疑，他们认为3天里未发生排异现象说服力不够，超急性排斥反应之后还有急性和慢性排斥反应，需要更长时间的观察才有意义，异种器官移植还有很远的路要走。异种器官移植有着悠久的历史，指在不同物种之间嫁接或移植器官、组织的过程。在人类身上使用动物的血液和皮肤的移植试验可以追溯到几百年前。20世纪60年代，黑猩猩的肾脏被移植到少数人类患者体内。但大多数人在不久之后就去世了，最多延长了9个月的寿命。1983年，一颗狒狒心脏被移植到一个名为Baby Faye的女婴体内，但20天后她便去世了。1816年，苏格兰一名医生进行猫、狗和羊之间的器官移植研究。他得出的结论是，移植想要成功必须是同种的动物。1905年，法国的Princeteau进行了世界第一例异种器官移植手术。将兔肾植入肾功能衰竭儿童体内，手术很成功，但16天后由于排异反应，儿童死于肺部感染。尽管已经意识到异种移植的高风险，但医学家们依然没有放弃探索的脚步。原因很简单，根据美国卫生与公共服务部的统计数据：截至2020年9月，有99522例肾病患者在等候肾源，而肾脏捐献者只有12652人。据估计，我国每年约有150万人需要接受器官移植治疗，但器官捐献人数仅有约10000人。[1]肾脏供需关系之间的严重失衡已成为限制肾移植应用的主要瓶颈问题，异种器官移植是解决临床供体器官短缺的潜在可行方法。理论上讲选择与人亲缘关系最近的其它灵长类动物作为移植物来源乃最佳方案，然而灵长目动物数量稀少，饲养与繁殖不易，价格昂贵，脏器（与成年人相比）体积偏小，存在逆转录病毒感染的危险。除此之外还可能会引发伦理学争论，所以一般不考虑作为异种移植物来源的候选者。经过多年的研究实验，科学家意外发现猪是人类异种器官移植的理想供体之一。与灵长类动物相比，猪在器官获取方面具有诸多优势。在器官大小、解剖特征等方面与人类非常相似，而且生长周期较短、繁殖率高，引发的相关伦理问题较小。[2]几十年来，猪的心脏瓣膜已被成功移植到人体内，也有猪胰岛细胞注射进人体内治疗糖尿病的成功案例。此外，猪皮也被用作烧伤患者的临时移植物，中国的外科医生也曾用猪角膜帮助患者恢复视力。早期的研究表明，猪的肾脏在非人灵长类动物体内可存活长达一年，但这是第一次在人类患者身上进行尝试。几十年来，研究人员一直在研究使用动物器官进行移植的可能性，但在如何防止人体立即排斥的问题上一直受阻。如今，基因编辑技术让猪的器官不被人体排异成为可能。其实除了美国纽约大学这场饱受关注的“猪肾移植手术”，中国科学家也在相关领域做出过卓越贡献。中国女科学家杨璐菡领衔，首个临床异种器官移植雏形诞生异种器官移植存在两大难题：1. 猪基因组中携带有猪内源性逆转录病毒，这些病毒可能会传播给人类，并可能造成破坏性后果。2.猪移植器官与人体之间会出现免疫和生理分子不相容的情况。也就是说要想推进异种器官移植技术的发展，最起码要解决这两大难题。2017年9月22日，杨璐菡团队的论文发表于Science，宣布解决了第一项难题——猪内源性逆转录病毒（PERV）跨物种传播。具体来讲，团队使用 CRISPR-Cas9 技术，灭活了猪原代细胞系中的所有 PERV 病毒，又通过体细胞核转移培育出了世界首批 PERV 活性灭活猪，也就是“猪1.0”。2018 年 10 月的一次研讨会上，杨璐菡团队的“猪2.0”重磅公布，此次该团队解决了第二项难题——器官移植免疫排斥问题。杨璐菡团队利用 CRISPR，首先敲除了部分免疫反应的基因，再插入抗免疫反应基因，并对部分调节凝血反应的基因进行编辑，从而解决了免疫排除问题。当时，该团队表示希望将免疫反应进一步减小，最终实现免疫反应的完全消除。2020 年 9 月 21 日，杨璐菡团队题为 Extensive germline genome engineering in pigs（大规模的猪种系基因组工程）的研究成果发表于《自然》子刊《自然·生物医学工程》。这一次，团队是将CRISPR-Cas9和转座子技术结合，证明所有PERV失活小猪都可通过基因工程来消除3种异种抗原、表达9种人类转基因，从而增强猪器官和人类受体之间的免疫相容性、凝血相容性。团队表示，他们所编辑的13个基因和42个等位基因在“猪3.0”的生理、生育和种系遗传上均表现正常。通过体外试验，来自“猪3.0”的细胞对人类体液排斥反应、细胞介导的损伤和与凝血失调相关的发病机制具有抗性。因此团队认为：为提高猪与人免疫系统相容性而进行的大规模猪基因组工程，最终使实现安全有效的猪异种移植成为可能。重大突破or过度解读？“世界首例猪肾移植人体手术”需要辩证来看从专业的角度来看，这个手术并没有部分媒体宣传的那样“伟大”。首先，移植的受体是一位已经脑死亡的病人，这属于一种讨巧的做法，倘若是在寻常病人身上做相关实验，则很难通过实验伦理委员会那一关。其次，根据外媒的报道，猪肾脏连接至受试者的腹部外大腿血管上，并在体外保存。并不是很多读者一开始理解的移植进入体内。诸如此类的问题还有很多，比如观察时间过短，尚未经过同行评议，也没有在权威的医学期刊上发表……但是，我们不能说这个手术及其一系列报道是没有价值的。器官移植时至今日依然是很多疾病的终极解决方案，异种器官移植乃领域即使有一点小小的突破也是非常令人激动的。众所周知，科学研究从理论到实践再到具体应用是一个漫长的过程，期间需要耗费大量的人力、物力。在外行看热闹的过程中，相关研究可以获得更大的曝光度，吸引更多资本和人才的涌入，这对于医学未尝不是一个好事。[1] U. S. Department of Human and Health. Organ Procurement and Transplantation Network［EB/OL］. （2021-01-19）［2021-01-23］.https：//optn.transplant.hrsa. gov/data/view-data-reports/national-data.html[2]于佳庆,方一晽,方铭慧,安培培,胡正.猪肾脏异种移植的研究进展[J].吉林大学学报(医学版),2021,47(03):788-795.医脉通综合自中国青年报、环球时报、科技日报、海外网等内容
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